Вплотную с гидропланом CANT Z.506 союзники познакомились в 1942 г., когда один самолёт этого типа модификации «S» (per. М.М.45432), перевозивший пленных английских лётчиков, прилетел на Мальту после того как «томми» сумели освободиться и захватили самолёт. По прибытии на базу эта машина получила английский серийный номер НК977. Позже к нему присоединились ещё два трофейных 506-х, получивших номера НК978 и НК979. Все они использовались в качестве курьерских и транспортных. Однако это были, так сказать, штучные образцы. В полном объёме (если можно так говорить о трёх десятках машин) использование «506-х» в интересах союзников началось с сентября 1943 г., практически сразу после подписания перемирия. Так восемь CANT Z.506 и один CANT Z.501 147-й эскадрильи, базировавшиеся на острове Лерое, немедленно примкнули к союзникам и доставляли в Египет раненых, а на острова — предметы снабжения, оружие и пр. Эта достаточно напряжённая работа продолжалась до октября, дальше продолжать вылеты не позволяла сильная изношенность матчасти. Базировавшиеся на Бриндизи CANT Z.506 из 171-й эскадрильи совершили несколько вылетов для поддержки гарнизонов островов Корфу и Кефалония, на которые был высажен германский десант. Острова, в конце концов, были захвачены немцами, а 141-я эскадрилья потеряла от противодействия Люфтваффе три гидросамолёта. В Египте, в Александрии, на «Аироне» была сформирована специальная часть, которая позже базировалась в Абукире. Эти 506-е для корректной передачи разведывательной информации часто использовались с английским радиооператором в составе экипажа.
К моменту окончания войны в строю всё ещё оставалось 36 CANT Z.506, включая машины, возвращённые из Египта и один самолёт, экипаж которого перелетел к союзникам с севера Италии. Несколько гидросамолётов этого типа ещё в ходе ведения военных действий прошли капремонт на заводе S.A.C.A. в Бриндизи, по требованию союзников они были при этом модифицированы для перевозки десяти пассажиров. После войны все гидропланы CANT Z.506B были переоборудованы в модификацию «S» на заводах S.I.A.I. в Сесто Календе и S.R.A.M. в Таранто. 14 апреля 1947 г. в новых итальянских ВВС была образована поисково-спасательная служба (Servizio Ricerca е Soccorco dell’Aeronautica Mililare), а в следующем году — Спасательное Командование (Commando Soccorco), которое взяло под свой контроль все оставшиеся Cant.Z.506S, сведённые в три группы (Gruppo): 83°, 84° и 85° Gruppo.
Более десяти лет «506-е» исправно служили спасателями, но усталость конструкции давала о себе знать всё больше, и с 1958 г. им на смену стали поступать американские SA-16 фирмы «Грумман». 1 октября 1959 г. была распущена 288-я эскадрилья, последняя из эксплуатировавших Z.506.
Гидросамолёты CANT Z.506 славились своей хорошей мореходностью и позволяли производить взлёт и посадку даже при умеренном волнении на море, в чём, конечно же, громадная заслуга инженера Филиппо Дзаппата, который всегда в первую очередь учитывал мореходность будущей конструкции, иногда даже в ущерб аэродинамике. Поплавки проектировали с учётом испытания конструкции в гидродинамическом бассейне в Гидонии. Только сочетание аэродинамической чистоты конструкции и гидродинамического совершенства поплавков и позволило успешно эксплуатировать деревянный самолёт в течение 23 лет, даже тогда, когда сам тип поплавкового патрульного бомбардировщика считался совершенно устаревшим. С другой стороны, очевидная слабость оборонительного вооружения делала CANT Z.506 недостаточно подходящим для дальних разведывательных полётов без истребительного прикрытия, и в роли морского разведчика он применялся вынужденно, поскольку изначально предназначенный для этой работы CANT Z.501 просто никуда не годился. «506-й» превосходил его по максимальной скорости более чем на 120 км/ч и имел несколько лучшие шансы уйти от неприятельских истребителей.
На развитие конструкции CANT Z.506 повлияли не только инженерные таланты Дзаппата, но и вулканический темперамент шеф-пилота фирмы Марио Стоппани, который всякий раз, вернувшись из очередного рекордного полёта, в знак благодарности рабочим и инженерам верфей садился на буксировочный трактор и объезжал всё предприятие. Поговаривали, что при этом он уже обдумывал следующий рекорд. Мечтая о том, чтобы уравнять скорости гидросамолётов и сухопутных самолётов, Марио Стоппани установил на этом тине гидроплана 29 международных рекордов в своём классе.