Дав своим воинам отдохнуть, Александр выступил в новый поход. Дойдя до Тапсака, где семьдесят лет назад стоял со своим войском Кир Младший, он стал готовиться к переправе через Евфрат. Дарий поручил сатрапу Сирии и Киликии Маздаю охранять эту самую удобную переправу, но тот, узнав о приближении основных сил македонян, тотчас отступил, так что Александр беспрепятственно вторгся в Месопотамию (Агг. Anab., III, 7, 1–2; Curt. Ruf., IV, 9, 8). Дальше военные действия разворачивались на огромных пространствах Месопотамии, Ирана, Центральной Азии и части Индии. Сирия, Финикия, Палестина остались в глубоком тылу войск Александра и не делали никаких попыток выступить против нового завоевателя.
Вернувшись в Вавилон, Александр задумал совершить новый поход, на этот раз — против арабов, живших около Персидского залива, а затем, обойдя Аравию и Африку, подчинить себе всю западную часть обитаемого мира. Для этого был нужен флот, и по приказу Александра в Финикии были построены корабли, в разобранном виде доставлены в Тапсак и там спущены на Евфрат. Таким же образом когда-то Тутмос III доставлял финикийские корабли на колесницах к этой реке. В Вавилон были доставлены также финикийские моряки. Кроме того, по поручению царя в Финикию и Палестину прибыл Миккал, который должен был набрать новых моряков (Агг. Anab., VII, 19, 4–6; Curt. Ruf., X, 1, 17; Plut. Alex., 68; Diod., XVIII, 4). Однако в разгар этих приготовлений Александр умер, а его преемники отказались от осуществления его планов.
Новые испытания для Передней Азии начались после смерти Александра, когда его полководцы (диадохи) перессорились из-за наследства великого завоевателя. Вскоре после смерти Александра Пердикка стал фактическим правителем всех азиатских территорий, а непосредственное управление было разделено между сатрапами. Сатрапом Сирии и Финикии назначен старый друг Александра Лаомедонт (Curt. Ruf., X, 10, 2; Diod., XVIII, 3). Но согласие между диадохами длилось недолго, и вскоре Пердикка решил отнять у Птолемея, инициатора раздела государства (Paus., 1, 6, 2), Египет, которым тот управлял. Но он был убит, и начался новый виток войн, опустошавших Ближний Восток.
После гибели Пердикки его зять Аттал, командовавший флотом, увел корабли в Тир, где собрал всех уцелевших сторонников погибшего полководца с целью защитить этот важный пункт от возможного нападения Птолемея (Diod., XVIII, 37). Однако Птолемей в тот момент, видимо, еще не считал себя достаточно сильным, чтобы вмешиваться в азиатские дела. Вскоре диадохи попытались еще раз решить миром свои споры и, собравшись в сирийском городе Трипарадизе, опять разделили между собой бывшую державу Александра. Геополитическое значение Сирии было чрезвычайно велико, ибо обладание ею позволяло в значительной степени контролировать положение в Египте, Малой Азии и Месопотамии. Но ни один из диадохов еще не обладал достаточной силой, чтобы захватить эту страну. Поэтому они пошли на компромисс, и Сирия снова досталась Лаомедонту (Diod., XVIII, 39). Но и это соглашение соблюдалось недолго. Уже в 320 г. до н. э. Птолемей направил в Сирию свою армию под командованием Никанора. У Лаомедонта не было сил сопротивляться, и он вскоре попал в плен. Не встречая значительного сопротивления, армия Никанора захватила всю страну. В городах были поставлены гарнизоны (Diod., XVIII, 43). Диодор, рассказывая об этих событиях, Сирию (он ее называет Келесирией, но речь явно идет о всем пространстве между Египтом и Месопотамией) и Финикию называет отдельно, говоря о Сирии как о стране, а о Финикии как о совокупности городов (??????). И эти две территории он явно противопоставляет друг другу.