Целью нового царя было восстановление прежнего могущества Селевкидов. Для этого надо было покончить с сепаратистскими движениями внутри государства и отразить парфянский натиск с востока. Призвав себе на помощь во время борьбы с Трифоном Симона и подтвердив его сан первосвященника и привилегии иудейского "этноса", Антиох после окончательной победы над узурпатором резко порвал со слишком могущественным династом. Он потребовал от Симона отказаться от всех городов и территорий вне собственно Иудеи, но тот не соглашался. Тогда по приказу царя стратег Приморья Кеддевей начал военные действия против Иудеи. Впрочем, это были, скорее, мелкие пограничные стычки, которые не приносили решающего успеха ни той, ни другой стороне. В сложившейся ситуации больше надежд Антиох возлагал на дипломатию, подкуп и внутренние смуты. Он явно подкупил зятя Симона Птолемея, правившею Иерихоном, по-видимому, пообещав ему власть во всей Иудее. Расчет оказался верен, Птолемей убил и Симона, и двух его сыновей, и сделал попытку убить третьего сына Симона — Иоанна Гиркана, а также завладеть Иерусалимом. Но этот замысел провалился. Первосвященником и главой Иудеи стал Иоанн Гиркан, выступивший против Птолемея. Правда, взять крепость, где укрылся Птолемей, Гиркан не смог. В итоге Птолемей был вынужден бежать в Заиорданье к правителю Филадельфии Зенону. Таким образом, избавиться, путем интриг от иудейского династа Антиох не смог и в 132 г. до н. э. перешел к активным действиям. Его армия осадила Иерусалим и после долгой осады взяла его. Иоанн Гиркан был вынужден пойти на переговоры. Он добился некоторых уступок, но в целом условия мира были довольно суровы. За Иудеей было сохранено внутреннее самоуправление под властью первосвященника, каковым был утвержден Иоанн Гиркан, последний должен был выдать оружие, платить налоги с тех территорий, которые находились за пределами собственно Иудеи, участвовать в войнах царя и выдать ему заложников. Практически речь шла о восстановлении почти полного суверенитета Селевкидов над Иудеей.
Восстановив свою власть внутри государства, Антиох VII начал поход на Парфию, где к этому времени умер энергичный Митридат I, на троне сидел его сын Фраат II. Как и предыдущий поход, этот тоже начался с побед, так что Фраат даже пошел на переговоры. Однако Антиох потребовал не только отпустить из плена брата, но и отказаться от всех владений Парфии, кроме наследственных (без уточнения этих владений). Парфянский царь на это, естественно, не согласился. Он предпринял два важных шага: отпустил из плена Деметрия, надеясь, что между братьями вспыхнет конфликт, и обратился за помощью к центральноазиатским кочевым племенам, которых источники обычно называют скифами. Те наголову разбили селевкидскую армию, и сам Антиох VII погиб в этом сражении. Парфия была спасена от Селевкидов, но сама стала объектом опустошительных набегов "скифов", с которыми Фраат был вынужден начать войну. Таким образом, Сирия была избавлена от неминуемого парфянскою вторжения. А Деметрий II, вернувшись из парфянского плена, снова занял трон (I Мас., 14–16; Ios. Ant. Iud., XIII, 5–8; Арр. Syr., 67–68; lust., XXXVI, 1, 2–6; 9, 4—10; 11).
Второе царствование Деметрия II было недолгим и неспокойным. Он вмешался в очередной династический конфликт в Египте, но потерпел поражение. Птолемей VIII, утвердившийся в Александрии, следуя примеру Птолемея VI, выдвинул фигуру некоего Александра Забинаса, которого представил приемным сыном Антиоха VII (на самом деле он был сыном какого-то грека от рабыни). С помощью Птолемея и при поддержке антиохийцев, ненавидевших Деметрия, Александр Забинас сумел захватить трон. Деметрий бежал в Дамаск. Собрав там силы, он выступил против узурпатора, но потерпел поражение и отступил к Птолемаиде, где находилась его жена Клеопатра, но та отказалась впустить его в город. Деметрий ушел в Тир, где был захвачен в плен и погиб после жестоких мучений. Тем не менее, подчинить всю территорию царства Александр Забинас не смог. Клеопатра провозгласила царем своего (и Деметрия II) сына Селевка V и фактически стала править вместо него. Она даже стала выпускать монету от собственного имени (Бикерман, 1985, 203). Затем Клеопатра устранила и сына, стремясь к единовластному правлению. Но этого ей не позволил Птолемей VIII.