Едва отбыв свой консульский срок, Красе, невзирая на зиму, в самом начале 54 г. до н. э. направился на Восток. Прибыв в Сирию, он продолжил подготовку похода на Парфию. Чтобы добыть для него средства, он не остановился перед грабежом храмов Атаргатис в Сирии и Йахве в Иерусалиме (Plut. Cras., 17; Ios. Ant. Iud., XIV, 7, 1; Bel. Iud., 1, 8, 8). А затем Красе со своей армией перешел Евфрат. Началась долгая полоса римско-парфянских войн, продолжавшаяся с перерывами вплоть до падения Парфянского царства в III в. Поначалу Крассу сопутствовал успех, он взял несколько городов, но затем ушел зимовать в Сирию, возобновив наступление в 53 г. до н. э. Парфяне сумели завлечь Красса и его армию в безводную местность и в битве около Карр наголову разгромили римлян. Римская армия была окружена, а Красе, отправившийся на переговоры, захвачен в плен и убит (Plut. Cras., 17–31). Пытавшихся вырваться из окружения римлян перебили местные арабы, и только сравнительно небольшой отряд во главе с Г. Кассием Лонгином сумел прорваться в Сирию. Укрепив свой тыл и подавив очередное восстание в Иудее, Кассий попытался организовать на Евфрате оборону против возможного парфянского вторжения (Ios. Ant. Iud., XIV, 7, 3). Однако сдержать натиск парфян он все же не смог (Cic. ad fam., XV, 1, 2), и те продвинулись до самой Антиохии. Парфянское вторжение вызвало панику в Риме, и там хотели отправить на Восток снова Помпея или Цезаря (Cic. ad fam., VIII, 10, 2). Но Кассий сумел организовать защиту Антиохии, и взять ее парфяне не смогли. Бывший в то время наместником Киликии Цицерон двинулся ему на помощь и подошел к Иссу, где когда-то Александр Македонский разбил Дария. Опасаясь оказаться между двумя римскими армиями, парфяне предпочли отступить. Кассий, воспользовавшись этим, начал преследование и разбил парфянское войско, причем в бою пал его командующий. Однако добиться окончательной победы Кассию было не суждено, т. к. на смену ему в качестве проконсула в Сирию был направлен М. Кальпурний Бибул, который взял в свои руки общее командование, но, если верить Цицерону, особых успехов не добился (Cic. ad Att., V, 20, 3–4; ad fam., II, 10). Тем не менее, парфяне Сирию были вынуждены очистить. Граница по Евфрату была восстановлена, но впечатление от катастрофы при Каррах было столь сильным, что римляне еще 165 лет не решались перейти эту реку (Honigman, 1932, 1623).
Кроме недолгого управления Крассом, все остальное время Сирия управлялась наместниками, являвшимися либо республиканцами, либо сторонниками Помпея. К началу 40-х гг. I в. до н. э. республиканцы и помпеянцы объединились для борьбы с Цезарем, и Сирия стала одной из их опорных баз. Когда в 49 г. до н. э. Цезарь занял Рим, он попытался использовать внутренние распри в Сирии и Иудее, чтобы создать антипомпеянский фронт в тылу Помпея, и с этой целью не только освободил из тюрьмы Аристобула, но и дал ему два легиона, с которыми тот должен был отправиться в Азию. Однако помпеянцы предприняли решительные действия. Аристобул был отравлен, прежде чем успел покинуть Рим, а проконсул Сирии Сципион, тесть Помпея, казнил его сына Александра (Ios. Ant. Iud., XTV, 7, 4; Bel. Iud., 1, 9, 1–2). Готовясь к решающей битве с Цезарем, Помпей собрал все свои силы, в том числе два легиона Сципиона из Сирии, сирийские корабли под командованием все того же Кассия, вспомогательные части из клиентских государств, в том числе арабские и еврейские (Caes. Bel. civ., III, 4–5; 31; 101; App. Bel. civ., II, 71). Уход римских сил из Сирии сделал границу по Евфрату фактически беззащитной (Caes. Bel. civ., 31). Но парфянский царь не решился на вторжение. Он попытался добиться своих целей дипломатическим путем, пообещав Помпею помощь при условии отдачи ему Сирии, но Помпей отказался пойти на эту сделку (Cas. Dio, XLI, 55), и на границе пока сохранялся status quo.
Разгром Помпея при Фарсале резко изменил положение. Антиохия выступила на стороне победителя и отказалась впустить в свои стены спасавшегося бегством Помпея, так что тот был вынужден отправиться в Египет, где и погиб (Caes. Bel. civ., 102–103). А когда Цезарь был осажден в Александрии и на помощь ему шел с вспомогательным войском Митридат Пергамский, Антипатр, фактически правивший Иудеей, помог Митридату не только спокойно пройти Сирию и Палестину, но и пробиться в Египет. В благодарность за это Цезарь утвердил Гиркана первосвященником, а Антипатра — светским правителем Иудеи, дав ему при этом римское гражданство (Ios. Ant. Iud., XIV, 8, 1–3, 5; Bel. Iud., 1, 9, 3–5; 10, 3). Все попытки сына Аристобула Антигона привлечь на свою сторону Цезаря были неудачны. Активную помощь Цезарю оказал, как уже упоминалось, и набатейский царь Малику.