К этому времени царь Египта разочаровался в своей марионетке. Бессильный и неспособный Александр не мог удержать государство в повиновении себе и своему покровителю. И Птолемей вместе со все той же неутомимой Клеопатрой решил посадить на трон ее второго сына от Деметрия II — Антиоха. Началась новая гражданская война, в которой Александр терпел поражения. Он еще некоторое время держался в Антиохии, но не имея денег, чтобы платить своим наемникам, ограбил храм Зевса. Это вызвало возмущение жителей, и город восстал. В этих условиях Александр предпочел сдаться Антиоху, но был убит. Все государство признало Антиоха VIII, и он стал править вместе со своей матерью. Но довольно скоро между ними начались раздоры, и Антиох, помня о судьбе отца и опасаясь, как бы честолюбивая мать не устранила его, решил ее опередить. Клеопатра была убита. Такого в истории Селевкидов еще не было.
А далее началась бесконечная междоусобная борьба родных и двоюродных братьев. Цари сменяли друг друга на троне, а положение государства ухудшалось с каждым годом. Александр Забинас был последним царем, чеканившим золотую монету (Бикерман, 1985, 201). Пэрода, особенно финикийские, официально еще признавая верховную власть Селевкидов, на деле стали совершенно самостоятельными и даже приняли в честь этого новые эры своих летосчислений. С востока наступали парфяне, которые на рубеже II–I вв. до н. э. отняли у Селевкидов Месопотамию. На юге Селевкиды потеряли Палестину и даже часть Сирии, где набатеи захватили Дамаск. В Палестине власть оказалась в руках местных властителей, из которых самыми значительными были иудейские первосвященники.
После гибели Антиоха VII Иоанн Гиркан, который в качестве зависимого правителя участвовал в парфянском походе, использовал политическую нестабильность в государстве для укрепления своего положения и расширения владений. Он отказался от выполнения договора, заключенного с Антиохом VII, и не признавал ни власти Селевкидов, ни границ их владений. Естественно, не могло быть и речи об уплате каких-либо налогов. Попытка Антиоха IX привести его к покорности успехом не увенчалась. После смерти Иоанна Гиркана место первосвященника занял его старший сын Аристобул, и ни у кого не возникло тени сомнения в законности этого наследования. В Иудее под прикрытием религиозной власти фактически установилась монархия. Аристобул сделал к ней еще один шаг. В 103 г. до н. э. он, сохраняя за собой сан первосвященника, провозгласил себя царем. Так возникло Второе Иудейское царство, в котором трон принадлежал уже не Давидидам, а другому роду, с этой прежней династией в родстве не состоявшему.
Положение в Сирии становилось все запутаннее. Борьба внутри дома Селевкидов вконец истощила государство. К этому добавились нападения извне, в том числе арабов и иудеев, а внутри, как это часто бывает при слабости центральной власти, почти беспрепятственно действовали шайки разбойников. В этих условиях, понимая, что никакой Селевкид уже не выведет государство из состояния анархии, правящие круги Антиохии решили призвать нового царя. Сначала они обратили свое внимание на царя Понта Митридата VI, который успешно строил свою державу и казался самым сильным правителем эллинистического мира. Но тот потерпел поражение в войне с Римом. Неподходящей оказалась и кандидатура Птолемея IX. И тогда они призвали армянского царя Тиграна. Тот с удовольствием ответил на этот призыв и в 83 г. до н. э. явился в Сирию. Сестра Птолемея IX Клеопатра Селена, бывшая последовательно супругой трех Антиохов, попыталась укрепиться в Птолемаиде, но потерпела поражение и была выслана Тиграном в Парфию.
Однако и Тиграну долго править Сирией не пришлось. Он вступил в союз с Митридатом, когда тот начал очередную войну с Римом. Римский полководец Лукулл разгромил обоих. Тигран был вынужден очистить Сирию. Этим воспользовался один из Селевкидов, Филипп II, и стал царем, но его сверг уже бывший ранее царем и находившийся некоторое время в Риме сын Антиоха X и Клеопатры Селены, Антиох XIII. Активную помощь в захвате трона ему оказал Самсикерам, царек небольшого арабского государства на северо-западе Месопотамии. Он сначала захватил Антиоха в плен, а после ухода из Сирии Тиграна решил с помощью своего пленника установить в стране собственную власть. К этому времени во главе римской армии вместо Лукулла встал Помпей, принявший твердое решение раз и навсегда покончить с этой трагикомедией. В 64 г. до н. э. Помпей, не признавая Антиоха законным царем, изгнал его и объявил Сирию римской провинцией. История державы Селевкидов завершилась.