Характерное для второй половины XVIII и начала XIX в. увлечение систематикой сказалось и на протистологии. Однако для обоснованного подразделения простейших на систематические группы накопленных к тому времени анатомо-морфологических и физиологических данных еще явно не хватало. Поэтому в начале XIX в. внимание многих микроскопистов было направлено на поиски характерных черт строения различных микроскопических форм, и здесь не обошлось без больших преувеличений и ошибок, неизбежных в условиях сложности материала и неразработанности методик исследования. Сказалось также и довольно широко распространенное в то время влияние немецкой натурфилософии с ее пристрастием к аналогиям. Все это отразилось в работах крупного немецкого исследователя X.Г. Эренберга, которому протистология многим обязана.
Под влиянием учения о «едином плане строения» он стремился доказать аналогичность строения простейших и высших организмов, «обнаруживал» у простейших органы, подобные желудку и сердцу высших животных. В 1838 г. он опубликовал свой основной труд об инфузориях — «Наливочные животные как совершенные организмы», в котором приводилось описание 350 видов. В состав единой группы инфузорий Эренберг включил простейшие, бактерии, диатомеи, сине-зеленые водоросли и коловратки. Все эти формы, т. е. одноклеточные и многоклеточные организмы, он считал животными, исключив из этой группы лишь сперматозоидов и уксусных угриц. Несмотря на значительный вклад Эренберга в развитие протистологии (он открыл много новых родов простейших), его классификация, построенная на ошибочной основе, не способствовала прогрессу в этой области и могла лишь служить, по словам Т. Гексли, удивительным памятником напряженного и непрерывного труда. Исследования Эренберга являются любопытной иллюстрацией того, какие ошибочные умозаключения могут быть сделаны из наблюдаемых фактов.
Полигастрическая теория Эренберга, не находившая никакого эмпирического подтверждения, просуществовала недолго. Ею закончился длительный «метафизический» период в истории изучения простейших, связанный, с одной стороны, с поисками единства строения простейших и высших животных, а с другой — с поисками «зоофитов» — форм, промежуточных между растениями и животными организмами.
Перелом во взглядах на место простейших в системе органического мира произошел с появлением работы Ф. Дюжардена. В 1835 г. он опубликовал свое первое сообщение о простейших, в котором показал, что тело корненожек состоит из простого комочка живого вещества, которое он назвал саркодой (отсюда произошло название класса Sarcodina), и не содержит специальных сложных органов. Этим открытием не только устранялось сближение фораминифер с головоногими моллюсками, на чем упорно настаивал в 1826 г. д’Орбиньи — сторонник существования зоофитов, — но целиком опровергалась прежняя точка зрения на строение простейших.
После того как в 1838–1839 гг. была сформулирована клеточная теория, открылись принципиально новые возможности для трактовки микроскопического строения организмов. Хотя основоположники клеточной теории мало интересовались простейшими, непосредственное влияние этой теории на исследования микрофауны обнаружилось почти немедленно, и было весьма значительным.
Клеточную теорию к изучению простейших впервые применил М. Бари. В труде «Сравнение инфузорий с клеткой» (1843) он утверждал, что Monas и близкие к нему жгутиковые являются одной клеткой и обладают ядром, соответствующим клеточному ядру высших форм; подобно клеткам последних, они размножаются исключительно путем деления.
Новые тенденции, связанные с утверждением в науке клеточной теории, подытожил К. Зибольд, окончательно сформулировавший в 1845 г. учение об одноклеточной природе простейших. Он воспользовался уже предложенным Гольдфусом термином Protozoa, но, в отличие от Гольдфуса, применил его к группе животных, соответствующей типу беспозвоночных. Таким образом, Зибольд впервые вложил в этот термин современное содержание. Согласно его воззрениям, все тело простейшего состоит из бесструктурного вещества — саркоды и центрального, железистого тела, являющегося обычным клеточным ядром. Благодаря этому в представлениях о строении простейших утвердилось новое воззрение. Их стали считать организмами, простота организации которых соответствует строению одной клетки.