Еще в последние годы царствования Псамметиха I мидяне захватили ассирийскую провинцию Аррапха, откуда в 614 г. до н. э. они двинулись на Ниневию, захватив по дороге древнюю царскую резиденцию — Ашшур. Город был разрушен до основания, его жители перебиты. Набопаласар, не участвовавший в дележе добычи, с притворным негодованием обвинял мидийского царя Киаксара в жестокости и святотатстве. Но прежде чем дело дошло до обвинений, Набопаласар, поняв, что мидяне стали большой силой, на развалинах Ашшура заключил с ними союз. Объединившись, союзники в 612 г. до н. э. захватили Ниневию, где погиб в огне царь Ассирии Син-шар-ишкун (Наум. I, 8; Ксенофонт. Анабасис, III, 3, 7—12; Диодор. II. 21, I). Остатки ассирийского войска бежали на северо-запад. Их преследовало халдейское войско Набопаласара, которое по неизвестным причинам задержалось в Насибине. Ассирийцы же дошли до Харрана, где провозгласили царем Ашшурубаллита II, человека, словно в насмешку носившего имя великого царя, с которого в XIV в. до н. э. началось возвышение Ашшура. Когда в 610 г. до н. э. под стенами Харрана оказались халдейские и мидийские войска, Ашшурубаллит II с остатками своего войска бросил город и под защитой египетского войска перешел Евфрат. Больше о нем ничего не известно. «Вавилонская хроника», рассказывающая день за днем о драматических событиях последних лет существования Ассирии, ничего не сообщает о конце Ашшурубаллита II. Возможно, к его исчезновению приложили руку египтяне, осознавшие размеры катастрофы. При дележе добычи разрушенный Харран достался мидянам. Спустя 55 лет, когда Мидия пришла в упадок, город захватил Набонид, халдейский правитель Вавилонии. Набонид заново отстроил Харран и способствовал его расцвету.
Вмешательство в месопотамские дела Нехо II, оказавшего военную помощь приходящей в упадок Ассирии, не дало ощутимых результатов. Нехо II попытался еще раз разобраться в политической обстановке в этом районе и вновь отправился в поход в Месопотамию. Однако под Мегиддо он был атакован войском иудейского царя Иосии, который, по всей вероятности, почувствовал угрозу со стороны египетского войска, хотя никаких признаков того, что Нехо II собирается напасть на Иудею, не наблюдалось. Иосия погиб в бою, и Нехо II провозгласил нового царя Иудеи, которого обложил данью в размере 100 талантов серебра и 1 таланта золота. Он подчинил своей власти и другие сирийские города, поскольку владычество Ассирии в этом районе давно уже стало фикцией.
В 609 г. до н. э. некогда могущественная Ассирийская держава была фактически разделена между тремя государствами. Сирия и Палестина оказались под контролем Египта; Мидия оккупировала исконную территорию Ассирии и район Харрана, а западная граница ее владений проходила по верхнему и среднему течению Тигра, оставшуюся часть Месопотамии и всю долину Евфрата захватили халдейские вавилоняне.
За пределами перечисленных монархий, по сути дела, потенциальных соперников, осталось несколько царств. Одним из них было царство Урарту, которое, несмотря на бесчисленные поражения, не подчинилось власти Ассирии, хотя и было ослаблено. Развивалось в эти годы и независимое государство Лидия, в котором царствовал Ардис. В непосредственном соседстве с царством Урарту развивалось образовавшееся в 670 г. до н. э. государство скифов.
По логике вещей все эти районы рано или поздно должны были стать яблоком раздора между великими державами, среди которых Египет находился в наиболее благоприятном положении. Подчинив себе финикийские города, Нехо II приобрел возможность продолжить политику своего отца. Он построил сильный флот, плававший по Средиземному и Красному морям. По его инициативе финикийские мореплаватели прошли вдоль берегов Африки, что было величайшим достижением навигации древности. Нехо II предложил идею восстановления водного пути, соединявшего Нил с Красным морем (такой путь, по-видимому, существовал в эпоху Нового царства). Есть сведения, что на эти работы согнали 120 000 человек. Однако проект не был осуществлен.
Причиной этого была, по-видимому, военно-политическая ситуация. Активные действия египетского царя на сирийской территории побудили Набопаласара сконцентрировать войска вдоль Евфрата. В 605 г. до н. э. произошло открытое столкновение под Каркемишем — встретились войска Египта и Вавилонии. Египтяне потерпели поражение, египетские войска в панике бежали с поля боя, и Навуходоносор, которому его отец Набопаласар передал командование вавилонским войском, преследовал их до самого Хамата.