Следующие несколько лет прошли в научных командировках за границей (Париж, Гейдельберг, Карлсруэ), здесь приват-доцент Менделеев встречался с иностранными коллегами, участвовал в первом Международном съезде химиков. В эти годы он занимался исследованиями в области капиллярных явлений и расширения жидкостей, и одним из результатов его работы стало открытие температуры абсолютного кипения. Вернувшись из-за границы в 1861 г., 27-летний ученый за три месяца написал учебник «Органическая химия», который, по оценке К. А. Тимирязева, был «превосходнейшим по ясности и простоте изложения, не имеющим себе подобного в европейской литературе».
Однако это были трудные времена для Менделеева, когда, как он писал в дневнике, «пальто и сапоги шиты в долг, всегда хочется есть». Видимо, под давлением обстоятельств, он возобновил знакомство с Феозвой Никитичной Лещевой, с которой был дружен еще в Тобольске, и в апреле 1862 г. женился. Падчерица знаменитого П. П. Ершова, Физа (как ее звали в семье), была старше мужа на шесть лет и по характеру, склонностям, интересам она не составляла своему супругу гармоничную половину. Но следует сказать, что после 14 лет брака у супруги не осталось сил выдерживать холерический темперамент Дмитрия Ивановича, его вспыльчивость и раздражительность по пустякам, любовные похождения. Феозва Никитична предоставила ему полную свободу при условии, что официальный брак не будет расторгнут. Но именно в это время Менделеев был страстно влюблен в юную Анну Ивановну Попову. Разница в возрасте в 26 лет не стала для них препятствием, тем более что ректор университета А. Н. Бекетов все же выхлопотал у законной жены согласие на развод. К моменту свадьбы (1882 г.) у супругов уже подрастала дочь Люба, которая впоследствии стала женой А. Блока. Позже родилось еще трое детей: Иван, Василий и Мария. Дмитрий Иванович был любящим и заботливым отцом, ведь он как никто другой знал, что такое потерять ребенка – он пережил троих детей от первого брака.
В 1865 г. Менделеев защитил докторскую диссертацию «О соединении спирта с водой», после чего был утвержден профессором Санкт-Петербургского университета по кафедре технической химии. Спустя три года он приступил к написанию курса лекций и сразу столкнулся с трудностями систематизации фактического материала. Обдумывая структуру учебника, Менделеев постепенно пришел к выводу, что свойства простых веществ и атомные массы элементов связывает некая закономерность. К счастью, молодой ученый не знал о многих попытках его предшественников расположить химические элементы по возрастанию их атомных масс и о возникающих при этом казусах.
Решающий этап его раздумий наступил в середине февраля 1869 г., когда на свет появился первый вариант периодической системы. Об этом событии ученый впоследствии высказался так: «Я над ней [системой], может, двадцать лет думал, а вы думаете: сидел и вдруг… готово». Самым же важным в открытии «Таблицы Менделеева» было предсказание существования еще не известных науке химических элементов.
Периодический закон стал тем фундаментом, на котором Дмитрий Иванович создал свой самый знаменитый учебник «Основы химии». Книга выдержала восемь изданий при жизни автора, а последний раз была переиздана в 1947 г. По богатству и смелости научной мысли, оригинальности освещения материала, влиянию на развитие и преподавание неорганической химии этот труд не имел равного в мировой химической литературе.
Следует сказать, что не все зарубежные коллеги сразу оценили значение открытия Менделеева. Уж очень многое оно меняло в устоявшихся стереотипах научного мира. Однако вскоре пришло время триумфа. В 1875 г. французский химик Л. де Буабодран открыл предсказанный русским ученым «экаалюминий», назвал его галлием и заявил: «Я думаю, нет необходимости настаивать на огромном значении подтверждения теоретических выводов господина Менделеева». В то же время предугадать существование группы благородных газов Дмитрий Иванович не смог, и им поначалу не нашлось места в периодической системе. В результате открытие аргона английскими учеными У. Рамзаем и Дж. Релеем в 1894 г. сразу же вызвало бурные дискуссии и сомнения в Периодическом законе и Периодической системе элементов. После нескольких лет раздумий Менделеев согласился с присутствием в предложенной им системе «нулевой» группы химических элементов, которую заняли другие благородные газы, открытые вслед за аргоном. В 1905 г. ученый написал: «По-видимому, периодическому закону будущее не грозит разрушением, а только надстройки и развитие обещает, хотя как русского меня хотели затереть, особенно немцы».