Летом 1918 г. Андрей с отличием окончил МВТУ, получил звание инженера-механика и был оставлен на преподавательской работе. В конце того же года он стал организатором и одним из руководителей Центрального аэрогидродинамического института (ЦАГИ), ставшего крупнейшим мировым центром авиационной науки. Конструкторскую деятельность Туполев начал в 1922 г., возглавив в ЦАГИ группу специалистов, которая спроектировала одноместный деревянный самолет АНТ-1. Затем молодой ученый обратил внимание на использование в самолетостроении нового материала – дюралюминия. Он сконструировал аэросани, глиссер, двухместный самолет АНТ-2 и на этих машинах проверил эксплуатационные преимущества дюраля. В 1925 г. был создан первый военный цельнометаллический самолет (АНТ-3), выпускавшийся серийно.
Обладая исключительным даром научного предвидения, Туполев правильно оценил перспективы развития авиатехники и в дальнейшем создал целый ряд пассажирских и военных самолетов, которые стали настоящей сенсацией. В 1934 г. был построен крупнейший в мире пассажирский самолет «Максим Горький», в конструкции которого были решены вопросы увеличения размеров и тоннажа машины. Спустя 3 года на туполевском АНТ-25 впервые в истории был совершен беспосадочный перелет из СССР в США, а на АНТ-6 – высажена первая экспедиция на Северный полюс.
Тогда же были созданы первые двух– и четырехмоторные тяжелые бомбардировщики ТБ-1 и ТБ-3. Это были цельнометаллической конструкции машины с мотором жидкого охлаждения, которые долгое время оставались непревзойденными по своим летным характеристикам. В ряду лучших боевых машин, сконструированных Туполевым, был скоростной бомбардировщик СБ, развивавший по тем временам огромную скорость – 430 км/час.
Успехи талантливого инженера не остались не замеченными правительством. Нарком тяжелого машиностроения Серго Орджоникидзе назначил Туполева своим заместителем. На этом посту Андрей Николаевич развернул модернизацию старых и строительство новых авиа– и моторостроительных заводов с использованием закупленных на Западе передовых технологий, организацию новых КБ и заводов. Однако работать в этой должности ему долго не пришлось. В 1937 г. руководитель советского авиапрома был обвинен в создании вредительской организации, передававшей чертежи самолетов французской разведке. Полтора года его продержали в тюрьме, а затем перевели в ЦКБ-29 НКВД, располагавшееся в подмосковном Болшеве. Там он возглавил коллектив заключенных, работавших над созданием авиационной техники.
Перед самой войной Сталин заказал бериевскому ведомству тяжелый четырехмоторный пикирующий бомбардировщик. Андрей Николаевич возразил, что сделать такой самолет невозможно по техническим соображениям и предложил замену – средний бомбардировщик (будущий Ту-2). Сталин вопреки своему обычаю не менять собственных решений согласился с аргументацией «заключенного Туполева» и разрешил привлечь к работе всех, кого он считал нужным. Таких специалистов, которые в это время находились за решеткой, набралось 200 человек, и конструктор фактически спас их от неминуемой смерти. Кстати, одним из первых в этом списке был будущий руководитель советской ракетно-космической программы Сергей Королев.
С началом войны разработчики Ту-2 были освобождены из-под стражи, хотя условия содержания фактически остались прежними. В это непростое время Туполев сумел обеспечить развертывание серийного производства нового самолета в Омске, доведя его к середине 1942 г. до уровня оперативной готовности. Несколько позже, уже в Москве, он наладил крупносерийное производство с одновременной подготовкой нескольких целевых модификаций этого уникального фронтового бомбардировщика.
Следующей вехой на пути талантливого конструктора стало создание советского стратегического бомбардировщика на основе американского В-29. Сталин предоставил Туполеву чрезвычайные полномочия – он получил право командовать сотнями КБ и заводов, участвовавших в копировании самолета. Андрей Николаевич обеспечил выполнение задания в немыслимо короткий срок – 1,5 года, и в мае 1947 г. первый серийный Ту-4 поднялся в небо. Эта история с плагиатом американской «летающей крепости» всегда вызывала неоднозначные оценки. Однако журнал Королевского авиационного общества Британии писал в 1973 г., что копирование B-29 было отнюдь не «обезьянничаньем», а «блестящей попыткой осуществить технологический прорыв в разоренной стране в ультракороткий срок».
В послевоенные годы под руководством академика Туполева была создана целая серия первоклассных самолетов для ВВС и ГВФ. Всему миру известен первый стратегический турбовинтовой ракетоносец Ту-95, многоцелевые бомбардировщики Ту-16 и Ту-22, первые реактивные пассажирские самолеты Ту-104, Ту-114, Ту-124, Ту-134, Ту-154, а также первый сверхзвуковой Ту-144. На крылатых машинах Туполева установлено 78 мировых рекордов, выполнено 28 уникальных перелетов.