В 607 г. юный Навуходоносор уже командовал вавилонской армией, доверенной отцом, оставившим себе лишь управление государством. В 605 г. он начал войну против египетского фараона Нехо, захватившего Сирию, Палестину и Финикию. Прежде всего Навуходоносор решил захватить оплот египтян в Сирии, город Кархемыш. Стремительно форсировав Евфрат, он уничтожил египетский лагерь под городскими стенами и ворвался в город. Кархемыш был сожжен, а остатки египетской армии, бежавшей к Хамату, перебиты. Сокрушительное поражение парализовало волю правителей Сирии, и они безропотно признали власть Вавилона. Старый больной Набопаласар мог умереть спокойно: он оставлял достойного преемника. В том же году, после смерти отца, Навуходоносор был провозглашен царем Вавилона. Правил он 43 года. Это было время политического, экономического и культурного возрождения Вавилона.
Навуходоносор вел постоянные войны с Сирией, Палестиной, Египтом и Финикией. В 604 г. финикийский город Аскалон восстал против Вавилона, за что был разграблен и разрушен. В 603 г. Вавилону покорился иудейский царь Иоаким. А через два года Навуходоносор попробовал завоевать Египет, но попытка не удалась, и он отступил. Поход в Северную Аравию в 588 г. был удачным. В результате Навуходоносору удалось захватить контроль над караванными путями. В это время при поддержке Египта отпала недовольная Иудея. Вавилонский тиран опустошил ее и осадил Иерусалим. царь Иоаким открыл ворота, не решившись оказать сопротивление. Однако Навуходоносор не оценил такой покорности и приказал казнить его. Библейское предание говорит, что Бог покарал Иоакима за то, что он пытался скрыть пророчество Иеремии о необходимости иудеям покориться Навуходоносору.
На некоторое время в стране воцарился мир. Но уже в 590 г. Египет захватил финикийские города Тир, Сидон и Газу, а также спровоцировал Иудею на новый мятеж против Вавилона. Навуходоносор сумел оттеснить войска фараона Априя к прежним границам и вновь осадил Иерусалим. Осада длилась почти два года. Вавилоняне возвели осадные валы и башни вровень с городскими укреплениями, подвели тараны, но только летом 586 г. им удалось сломить героическое сопротивление иудеев, пробить брешь в стене и ворваться в город. Эти события ярко описаны в Библии:
«Вавилонские войска разрушили стены города Иерусалима и сожгли дома жителей и царский дворец. Иудейский царь Седекия пытался убежать через сад, но войско Халдейское погналось и настигло его. И заколол царь Вавилонский сыновей Седекии перед его глазами, и всех вельмож Иудейских заколол. А Седекии выколол глаза и заковал его в оковы, чтобы отвести его в Вавилон» (Иеремия 39:1—12). Иерусалим был разрушен до основания, Иудейское царство ликвидировано. Иудея стала провинцией Вавилонской державы. Тысячи жителей Иерусалима были уведены в так называемый «вавилонский плен иудеев». После этого Навуходоносор воевал с Тиром, который героически оборонялся почти 13 лет и сдался на милость победителя только в 574 г. до н. э.
Однако постоянные жестокие войны были не единственным занятием великого тирана. Годы правления Навуходоносора II стали периодом наибольшего могущества и великолепия Вавилона. Ученые предполагают, что население города доходило до 200 тыс. чел. Величие и красота его потрясли «отца истории» Геродота: «Вавилон был не только большим городом, но и самым красивым из всех городов, которые я знаю». Город представлял собой вытянутый прямоугольник площадью 10 квадратных километров и окружностью 80 километров. Подобная площадь могла вместить в себя Лондон и Париж начала XX века. Евфрат делил его на две части: Старый город и Новый город.
При Навуходоносоре Вавилон превратился в неприступную военную крепость. Город был обнесен мощными стенами из сырцового кирпича, для скрепления которого использовался, по свидетельству Геродота, природный асфальт из реки Ис. В Вавилоне были улицы протяженностью в 5 км и больше. Стены домов достигали двухметровой толщины. В домах были ванные комнаты. Помимо обводной стены, окружавшей всю городскую округу, сам город был обнесен пятью рядами стен толщиной от 3,3 до 7,8 метра и высотой с трехэтажный дом с зубчатыми башнями и восемью воротами, носившими имена богов. Стены башен были облицованы изразцами и рельефами в виде желтых драконов («мушрушей») и диких быков. Все ворота были из чистой меди. Наиболее важное значение имели ворота Иштар – через них пролегала «дорога процессий» шириной 7,7 метра к храму главного вавилонского божества Мардука – к Эсагиле. Сама эта дорога была вымощена плитами известняка и красной брекчии, а стены перед воротами облицованы синим глазурованным кирпичом, на котором были наложены рельефы, изображающие шествие львов – белых с желтой гривой и желтых с красной. Эсагила была главным храмом Вавилона. Это древнее святилище было построено еще в III тыс. до н. э. и разрушено Синаххерибом.