После победы Селевк сформировал отряд пехотинцев и всадников, насчитывающий более тысячи человек, и отправился через Аравийскую пустыню отвоевывать Вавилонию. Бывший сатрап считал, что боги покровительствуют ему. Ведь сам Александр явился к нему во сне и сказал, что победа будет за ним, а оракул в Бранхидах приветствовал его как царя. Кроме того, он считал, что вавилоняне будут рады его возвращению. Изгнанный правитель оказался прав. Об этом свидетельствует присоединение к войскам Селевка некоего Полиарха с тысячным отрядом.
Антигон вынужден был отступить перед превосходящей силой противника и укрепиться в Вавилоне. Однако мощные стены не спасли его – Селевк штурмом овладел городом. Но Вавилония все еще не могла считаться завоеванной. Стратег Антигона Никанор выставил 17 тыс. воинов, что намного превосходило силы Селевка. Однако бывший сатрап ночью неожиданно напал на противника и разгромил его. Никанор бежал, а значительная часть его войска перешла на службу к Селевку.
С осени 312 г. до н. э. Селевк стал фактически царем Вавилонии, а после 306 г. до н. э. по примеру других диадохов стал именоваться так официально. С самого начала царствования он стремился расширить территорию своих владений. В сравнительно короткий срок ему удалось присоединить Сузиану, Мидию, Месопотамию, Армению, Персиду, Парфию, Бактрию, Согдиану, Аравию, Гирканию и ряд других стран вплоть до границ Индии.
Вскоре индийскому царю Чандрагупте пришлось убедиться в том, что опасный сосед не оставит его в покое. Селевк предложил ему подчиниться и превратиться в вассала. Это не устраивало свободолюбивого царя. Когда армия Селевка вторглась на территорию Индии, он ответил жестоким сопротивлением. Войско диадоха ничего не могло поделать с индийцами. В конце концов стороны заключили договор, по которому за Чандрагуптой признавалось право на владение Гандхарой, Паропамисадами и Арахосией. Селевк же в качестве отступного получал 500 слонов. царь Вавилонии не считал себя внакладе. Индия была ему явно не по зубам, а слоны, по его намерениям, должны были сыграть решающую роль в борьбе с Антигоном, не оставляющим претензий на земли Вавилонии.
В борьбе с Антигоном Селевк вошел в союз с Лисимахом, Кассандром и Птолемеем. В 301 г. до н. э. состоялась решающая битва при Ипсе, в которой Антигон, имея восемьдесят с лишним лет от роду, погиб, сражаясь как простой солдат. Многолетнее противостояние закончилось для Селевка приобретением Сирии и восточной части Малой Азии. Однако львиную часть добычи присвоил Лисимах. Кроме того, Сирия ранее уже была завоевана Птолемеем, у которого были все основания для недовольства. В результате войны из-за спорной территории продолжались вплоть до 187 г. до н. э. и закончились ее присоединением к империи Селевкидов только при Антиохе III.
Огромное государство Селевка охватывало почти всю территорию бывшей империи Александра. При этом здесь царило относительное спокойствие, так как у местного населения не было причин для особого недовольства. Однако на завоеванных землях Селевк, как многие диадохи, проводил политику эллинизации, а точнее, «македонизации». В целом весьма лояльно относясь к обычаям и традициям местных жителей, за что снискал их уважение, он все же хотел создать в Вавилонии новый центр македонской нации. В стране появились города и деревни с македонскими названиями. Свою столицу Селевк из Вавилона перенес во вновь основанный город Селевкияна-Тигре. Кроме нее в огромном государстве существовало еще несколько Селевкий и Антиохия. В них жили главным образом македонцы и греки, принесшие сюда свою культуру.
Желание укрепить в своей державе положение македонцев, скорее всего, привело Селевка к стремлению присоединить еще и Македонию. После смерти Лисимаха, которого Селевк незадолго до того победил в битве при Курупедионе, трон Македонии оказался свободным. Поэтому в 281 г. до н. э. Селевк отправился туда с войском, надеясь воспользоваться своим, с его точки зрения, законным правом на положение царя на родине. Однако по дороге он был убит сыном Птолемея I, Птолемеем Керавном, которого принял в своем доме и которому пообещал помочь вернуть наследственное право на трон Египта, которого лишил его отец.
Несмотря на внезапную гибель царя, государство Селевка к тому времени уже находилось в надежных руках. Соправителем Селевка был его сын, Антиох. Он продолжил политику отца, а поэтому сохранил доверие подданных.