Иннокентий оставил папский престол вознесенным на небывалую высоту. Но он завещал ему также и опаснейшего врага в лице выдвинутого им самим императора Фридриха II Гогенштауфена (1212—1250 гг.), одного из умнейших и циничнейших дипломатов средневековья. Сын немецкого императора и сицилийской принцессы из дома норманских разбойников, Фридрих II вырос в Сицилии, где причудливым образом скрещивались итальянская, византийская, арабская и еврейская культуры. В сущности он был человеком без отечества и национальности. Став уже в детстве игрушкой в руках бессовестных политиков, он рано созрел и ожесточился сердцем. Безгранично честолюбивый, он верил только в силу и ум. Беспокойная и неутомимая натура толкала его на новые и новые политические затеи. Фридрих был образованнейшим человеком своего времени: он живо интересовался научными вопросами, поддерживая переписку с рядом выдающихся ученых, как христиан, так и евреев, а также мусульман. Особенно интересовался он греческими и арабскими писателями, которых читал в подлиннике. В области религии Фридрих проявлял насмешливый скептицизм, равнодушие и терпимость, хотя из политических видов и преследовал еретиков. В дипломатии его силу составляли гибкость и неразборчивость в выборе средств, знание человеческих слабостей, кипучая и стремительная энергия. Но ему часто не хватало выдержки. Излишняя порывистость иногда слишком рано открывала врагам его хитрости. Врагом Фридриха был также его острый язык, который он не всегда умел держать на привязи. Но его выручало остроумие комбинаций, спасала быстрая, находчивая смена путей политики, сбивавшая с толку его противников. Фридрих умел быть милостивым, проявлял иногда великодушие, но в то же время способен был и к беспредельному деспотизму, к беспощадной жестокости, к вероломству и необузданной мстительности. Недаром он вызывал чувство недоверия в имевших с ним дело людях.
Фридрих II стал императором Священной Римской империи и королем Сицилии. Это было как раз то, чего больше всего боялся Иннокентий III, поставивший Фридриху условие, чтобы императорский и сицилийский скипетры не соединялись в одних руках. Фридрих без долгих размышлений согласился на это условие, а потом, также не задумавшись, его нарушил. Папские владения оказались зажатыми, как в клещах. Благоприятным для папы обстоятельством было то, что города Северной Италии зависели от императора только номинально: большинство их ненавидело императорскую власть и готово было сопротивляться всякой попытке ее усиления.
Политика Фридриха II состояла в том, чтобы укреплять свою власть и увеличивать свои доходы в богатом Сицилийском королевстве, которое он считал главным из своих владений; путем уступок духовным и светским феодалам жить в мире с Германией, используя ее военные ресурсы; принудить к повиновению североитальянские города; окружить папу со всех сторон и подчинить его себе, до поры до времени держась с ним осторожной политики.
Но в лице папы Григория IX (1227—1241 гг.) Фридрих встретил достойного противника. Папа ясно видел его планы и боролся с ними настойчиво и последовательно. Григорий выступил против Фридриха под предлогом, что тот, вопреки данному обещанию, все еще не отправился в крестовый поход, и поспешил отлучить его. Он воспретил крестовый поход под предводительством отлученного императора. Но Фридрих, по выражению Маркса, «наплевал» на это. Не обращая внимания на отлучение, он отправился в крестовый поход, ставший его личным и династическим делом ввиду его притязаний на Иерусалимское королевство. На Востоке у него были дружеские связи с египетским султаном Эль-Камилем. Фридрих заключил с ним договор о мире на 10 лет. Дипломатическим путем Фридриху удалось получить то, чего тщетно добивались крестоносцы силой оружия: ему был возвращен Иерусалим со «святыми местами». Правда, это было достигнуто ценой важных уступок — Фридрих обязался не помогать христианам в их борьбе с египетским султаном, в руках которого остались укрепленные пункты Палестины. В храме «гроба господня» Фридрих сам возложил на себя корону Иерусалимского королевства без всякого церковного обряда. В это время папа всеми средствами возбуждал против Фридриха палестинских феодалов, особенно тамплиеров; венецианцы по наущению папы напали на владения
Фридриха в Сирии. В Италии папа двинул на его земли наемные войска, в Германии он вел через доминиканцев агитацию за избрание другого императора. Но Фридрих внезапно вернулся в Италию и расстроил планы папы, который был вынужден пойти на соглашение. В 1230 г. в Ананьи произошло свидание между обоими противниками. Они помирились. Жертвой их сговора стала Германия, где в угоду папе «свободомыслящий» Фридрих предоставил свирепствовать инквизиторам-доминиканцам, которых взял под свое особое покровительство. Церковь и государство делили пополам имущество сожженных еретиков.