Правление Птолемея IV Филопатора (222–205 гг. до н. э.) можно считать высшей точкой внешнеполитических успехов Лагидов. Селевкидский царь Антиох III, воодушевленный своими военными удачами как на востоке, так и на западе, нарушил мирный договор с Птолемеями, что стало поводом очередной, четвертой войны на территории Сирии (219–216 гг. до н. э.). Войска противников столкнулись в 217 г. до н. э. в решающем сражении у приморского города Рафии. Удача сопутствовала Филопатору, сумевшему одолеть ранее непобедимого Антиоха III. Однако для усиления своей армии Птолемей IV был вынужден набрать в свою армию значительный контингент египетских воинов, вооруженных и обученных по македонскому образцу. Эта вынужденная мера царя в дальнейшем имела очень важные последствия для птолемеевского Египта, так как резко ослабила ведущую роль греко-македонского элемента в регулярной армии. Теперь уже армия при известных обстоятельствах не могла быть послушным орудием в руках греческих командиров и беспрекословно выполнять все приказы Лагидов.
При Птолемее V Эпифане (204–180 гг. до н. э.) начинается закат внешнеполитического могущества Египта, где в это время начались массовые волнения местного населения, охватившие всю страну почти на два десятилетия. Тогда же началась ожесточенная придворная борьба вокруг опекунства над малолетним Птолемеем V. Воспользовавшись внутренними неурядицами в Египте, Македония и держава Селевкидов постепенно присвоили все владения Птолемеев в Малой Азии и в Эгейском море. Была потеряна Келесирия, и от всех внеегипетских владений остались только Кипр и Кирена. Все это шло на фоне внутреннего кризиса, сопровождавшегося недовольством населения Египта, частыми восстаниями и ухудшением экономического состояния страны.
В это время произошли важные изменения на международной арене. В регионе Западного Средиземноморья Римская республика, разгромив Карфаген, превратилась в крупнейшую мировую державу. В начале II в. до н. э. Рим сделал первые шаги по распространению своей гегемонии уже в Восточном Средиземноморье. Он нанес серьезное поражение Македонии, предпринял ряд ощутимых ударов по государству Селевкидов и к 168 г. до н. э. окончательно подчинил своей власти Македонию и Грецию.
Находясь в состоянии непрерывных смут и внутренних междоусобиц (после смерти Птолемея V Эпифана трон оспаривали несколько претендентов), Египет тем не менее продолжал сохранять свою самостоятельность и даже оказался в начале I в. до н. э. единственным сравнительно богатым и сильным эллинистическим государством. Именно это обстоятельство не позволяло Риму обратить свою агрессию и против него. Египет и его экономический и политический центр – Александрия обладали достаточно большими экономическими и людскими ресурсами, чтобы оказать упорное сопротивление и тем самым усилить антиримские настроения на завоеванных римлянами территориях.
Однако в результате династических войн и окончательного развала правящей династии Египет все же стал игрушкой в руках Рима, который все более и более властно стал вмешиваться в его внутренние дела. Столь длительное противостояние в борьбе со своими эллинистическими соседями в значительной мере подрывало военно-экономический потенциал Египта. Однако, опираясь на союз с могущественным Римом и его поддержку, Египет все же сумел просуществовать как независимое государство дольше, нежели его традиционные противники (Македонское царство и держава Селевкидов).
Уже Птолемей Апион, побочный сын Птолемея VII Эвергета, получивший от него в качестве самостоятельного владения Киренаику, так и не добившись права на трон, завещал эту область Риму. В 74 г. до н. э. она получила статус римской провинции. Более того, Сулла даже решился лично вмешаться в династическую борьбу, посадив в 80 г. до н. э. на престол своего ставленника – Птолемея XI Александра П. Правда, эта акция была пресечена жителями Александрии, по почину которых трон занял Птолемей XII Авлет (80–58 гг. до н. э.). Но по инициативе Цезаря он был признан римлянами царем и союзником Рима, что позволило им отобрать у египтян Кипр. Птолемею XII пришлось покинуть Египет, однако не надолго: в результате вторжения войск проконсула Сирии Габиния он был восстановлен на троне.