В Малой Азии владения Селевкидов и Птолемеев представляли настоящую чересполосицу, и начало военных действий в Сирии немедленно приводило к сражениям и в Малой Азии. Важную роль продолжали играть и старые греческие города Малой Азии, за власть над которыми также боролись и Птолемеи, и Селевкиды. На севере этого региона возник ряд независимых государств (Пергам, Вифиния, Каппадокия, Понт), взаимоотношения с которыми у Селевкидов всегда были очень сложными. Особенно большой угрозой для Селевкидов были галаты (кельты). Переселившиеся с Балканского полуострова в Малую Азию три воинственных кельтских племени, осевших в районах к северу от Фригии (здесь возникла независимая область Галатия), постоянно тревожили Селевкидов.
На востоке, в частности в Средней Азии, сложность ситуации определялась, во-первых, отдаленностью этого региона, трудностью связей с ним, а во-вторых, наличием постоянной угрозы со стороны кочевников, располагавшихся вдоль границ Селевкидского государства. В III в. до н. э. начались передвижения кочевых племен, что усилило напряженность на границах.
Не менее сложными были и внутриполитические проблемы государства Селевкидов. Оно охватывало огромную территорию, большое количество различающихся по уровню социально-экономического развития и характеру политической организации обществ, что делало задачу поддержания единства в государстве чрезвычайно сложной. Другой важнейшей особенностью этого государственного образования было то, что оно возникло в результате завоевания македонянами и греками Востока. Поэтому основная функция государства заключалась в обеспечении эксплуатации покоренных народов завоевателями. Как своего рода «программа» эта идея изложена в речи Селевка I, обращенной к армии по поводу бракосочетания его сына Антиоха со Стратоникой и дарования Антиоху прав соправителя и титула царя. Селевк говорил о том, что он создал державу для блага своих македонских подданных. Он подчеркивал, что существует тесная связь между создаваемой им династией и македонянами: царь и его семья называются хранителями «гегемонии» македонян. Хотя часть верхушки местного населения Востока и включалась в господствующий класс, все же основную его массу составляли завоеватели — македоняне и греки. В силу этих обстоятельств структура государства Селевкидов определялась основным социальным водоразделом: господствующий класс — в основном завоеватели, эксплуатируемая масса — в основном завоеванное население Востока.
Главой государства был царь. Его власть, в сущности, была абсолютной. Он являлся верховным главой гражданской администрации, главнокомандующим армией, верховным судьей и даже источником права. Основателю династии Селевку I принадлежит основополагающий принцип: «Всегда справедливо то, что постановлено царем». Власть царей селевкидской династии имела следующие правовые основания: 1) право завоевания (в эпоху античности оно считалось самым важным из правовых обоснований); 2) наследование власти от отца к сыну. Селевкидские цари обожествлялись. Есть две формы обожествления. Старые греческие города, вошедшие в государство, принимали «добровольные» решения о признании царя богом в благо дарность за различные благодеяния. На остальной территории государства царский культ вводился административными мерами. Со времени Антиоха III обожествлялась и супруга царя. До нас дошли четыре надписи, найденные в разных частях государства, но абсолютно идентичные по содержанию, — указ Антиоха III о введении культа его жены. Имена царей сопровождались эпитетами, свидетельствующими об их «божественной» сущности: Сотер (Спаситель), Дикайос (Справедливый), Эвергет (Благодетель) и т. д.
В государстве Селевкидов существовала достаточно развитая бюрократическая система, которая, однако, не достигла таких масштабов, как в царстве Птолемеев. Огромные размеры государства не позволяли осуществлять всеобъемлющего административного контроля. Ряд местных политических образований (отдельные племена, греческие полисы, храмовые общины, местные династы) пользовались известной автономией во внутренних делах.