В феврале 1942 г. стал первым председателем Еврейского антифашистского комитета, созданного для «вовлечения в борьбу с фашизмом еврейских народных масс во всем мире». Привлек к работе комитета П.Л. Капицу, С.М. Эйзенштейна, С.Я. Маршака, И.Г. Эренбурга и других. Был членом Президиума Всероссийского театрального общества и ЦК профсоюза работников искусств.
Вместе с другими членами ЕАК по окончании войны Михоэлс собирал для советского правительства информацию о процессах, происходящих в Израиле. Информация оказалась ошибочной. Израиль, получив военную помощь от СССР (поставки оружия в 1947 году через Чехословакию), к 1948 году переориентировался на США. ЕАК после этого был распущен, а его руководители репрессированы.
С.М. Михоэлс погиб в январе 1948 года во время гастролей в Минске. По официальной версии, Михоэлс и его приятель — писатель Сергей Голубов — попали под грузовик. Истинные обстоятельства вскрылись лишь в 1951 г., когда арестовали Виктора Абакумова, бывшего Министра госбезопасности СССР. Как оказалось, писатель С. Голубов был агентом ГБ. Он получил задание пригласить Михоэлса за город, на дачу к своим друзьям. Дача под Минском принадлежала шефу белорусского МТБ Цанаве. Там уже ждал заранее подготовленный грузовик, под колеса которого бросили Михоэлса и Голубова (агентом пожертвовали для правдоподобия спектакля). Почему органы госбезопасности избрали столь жесткую форму репрессии против Михоэлса (остальные руководители ЕАК содержались в тюрьмах), до сих пор доподлинно не известно. Похороны Михоэлса были чрезвычайно пышными, но очень скоро, когда борьба против космополитов была в самом разгаре, о покойном заговорили как о «буржуазном националисте».
Дочь И.В. Сталина Светлана Аллилуева в книге «Только один год» вспоминала: «В одну из тогда уже редких встреч с отцом у него на даче я вошла в комнату, когда он говорил с кем-то по телефону. Я ждала. Ему что-то докладывали, а он слушал. Потом как резюме он сказал: «Ну, автомобильная катастрофа». Я отлично помню эту интонацию — это был не вопрос, а утверждение, ответ. Он не спрашивал, а предлагал это — автомобильную катастрофу. Окончив разговор, он поздоровался со мной и через некоторое время сказал: «В автомобильной катастрофе разбился Михоэлс…» «Автомобильная катастрофа» была официальной версией, предложенной моим отцом, когда ему доложили об исполнении».
Поздним вечером 12 января 1948 года в Минске палачи из госбезопасности по прямому указанию Сталина убили Соломона Михайловича Михоэлса — народного артиста СССР, художественного руководителя Государственного еврейского театра, председателя еврейского антифашистского комитета СССР (ЕАК), человека мировой славы и мирового авторитета. Это убийство — первое в длинной серии разработанных «органами», в серии, осуществление которой прервала лишь смерть главного заказчика. Если бы, казнив Михоэлса, ГБ тут же объявило его врагом, шпионом и кем угодно еще, страна это приняла бы покорно: граждане СССР не имели права сомневаться в справедливости всего, что творили под общим руководством вождя доблестные чекисты. Но в случае Михоэлса был реализован нестандартный вариант: после казни были напечатаны официальные некрологи «выдающемуся советскому художнику» (в них Михоэлс даже не «погиб», а попросту «умер»), организованы торжественные похороны, проведены вечера памяти, театру и студии присвоено имя покойного, создан его мемориальный кабинет. Все это, безусловно, подтверждало официальную версию: не казнь, не убийство, а смерть в результате случайного автомобильного наезда. Но тогда, рассуждали граждане, это дело находится в компетенции не ГБ, а всего лишь милиции, а милиция как-никак имела право на отдельно взятые ошибки, во всяком случае, сомнения в правильности ее действий преследовались не столь сурово.