В область римских интересов вовлекалась теперь Испания. На юге ее давно существовали финикийские города, а позиции самого Карфагена были сильны там уже в IV в. Поэтому, потеряв Сицилию и острова, карфагеняне обратили свою активность сюда — в страну плодородную, богатую драгоценными и другими металлами, — и с 237 г. начали планомерно расширять тут свои владения. Через 10 лет на юго-восточном берегу Пиренейского полуострова был основан Новый Карфаген (совр. Картахена), по Полибию, «чуть не единственный город на всю Иберию [Испанию] с гаванями, удобными для флота и морских войск», расположенный «весьма удобно для карфагенян на пути из Ливии [Африки] в случае переправы их в Иберию». Быстро развившийся в политический, торговый и военный центр, он стал главной базой карфагенян в Испании.
Их продвижение к северу полуострова и страшило римлян как признак нового усиления Карфагена, и привлекало их внимание к Испании как к новой цели завоевания. В этом римлян поощряли и старые враги карфагенян — греческие города-колонии Западного Средиземноморья: Массилия (совр. Марсель) и др. Римская заинтересованность в испанских делах проявилась в соглашении с карфагенским командованием о реке Ибер как о некоей демаркационной линии. Но, видимо, еще до того Рим вошел в «союзные» отношения с греко-иберийским городом Сагунтом, расположенным южнее Ибера. Союзы такого рода нередко играли в военной политике Рима специфическую роль, способствуя возникновению ситуаций, подходящих для «законного» вмешательства. Поэтому Сагунт, у которого были нелады с соседями — союзниками карфагенян, рассматривался римлянами и карфагенянами как залог войны. Римский сенат «предвидел войну трудную, продолжительную, вдали от родины», однако пе спешил — консулы в 219 г. были посланы в Иллирию. В том же году новый (с 221 г.) карфагенский командующий в Испании — Ганнибал осадил и взял Сагунт, опередив этим римлян, действовавших по своим прежним планам. Избранные на 218 г. консулы готовили войска для отправки в Африку и Испанию. На берегах Пада завершалось заселение двух городов-колоний латинского права — Плаценции и Кремоны. Однако падение Сагунта не только дало римлянам повод для объявления войны — инициатива была уже в руках Ганнибала.
Он собрал войско, которое, по словам Полибия, «отличалось не столько многочисленностью, сколько крепостью здоровья; и было превосходно испытано в непрерывных битвах в Иберии», оно включало в себя, кроме карфагенского ядра, союзные и наемные соединения из разных племен Африки и Испании (а могло пополняться и другими). С этим войском, с невиданными в Европе боевыми слонами Ганнибал двинулся в Италию сухим путем. Поход «казался почти невыполнимым, так как путь был длинен, а лежавшее перед войском пространство занято было множеством диких варваров». Однако, собрав сведения о землях, которые ему предстояло пройти, связавшись с паданскими галлами, на чью помощь он рассчитывал, Ганнибал шел, то сражаясь, то договариваясь с местными племенами, через Ибер, Пиренеи, реку Родан (совр. Рону), наконец, через Альпы. Пятимесячный поход стоил Ганнибалу половины войска, но он вышел в долину Пада, открыв себе путь в Италию.
От похода в Африку римлянам пришлось отказаться. В Испанию войско было отправлено, но без консула. В трех кровопролитных битвах — при реках Тицине и Требии, в Предальпийской Галлии (218 г.) и при Тразименском озере, в Этрурии (217 г.) Ганнибал нанес римлянам тяжелые поражения. Он действовал стремительно, появлялся неожиданно, мастерски использовал условия местности. Армия его получила подкрепление от паданских галлов (один из которых убил консула 217 г. Фламиния, в свое время активно действовавшего на его родине). Италийцев Ганнибал тоже стремился восстановить против римлян. На Рим, однако, он не пошел, а двинулся через Умбрию и Пицен к Адриатическому морю, чтобы восстановить силы солдат. По пути он «собрал такое множество добычи, что войско его не могло ни везти за собою всего, ни нести», и «истребил множество народу», приказав, «как бывает при взятии города, убивать каждого встречного взрослого человека».