В 1521 г. в поисках западного пути в Индию и к Молуккским островам («Острова пряностей», как их называли в то время в Европе), служившим источником острых конфликтов между Испанией и Португалией, экспедиция Магеллана обнаружила Филиппинский архипелаг. В марте 1521 г. испанские конкистадоры высадились на небольшом о-ве Лимасава (поблизости от Себу), водрузив на побережье гигантский крест в знак перехода новых земель под духовный контроль папы римского и во владение католического монарха. Оставив затем этот бедный и малонаселенный остров, Магеллан перебрался на Себу. Местное население первоначально отнеслось к чужеземцам вполне дружелюбно. Магеллан окрестил одного из влиятельных себуанских правителей — дато Хумабона, дав ему христианское имя Карлос в честь императора Карла V. Заключив «кровный договор» с окрещенным дато, Магеллан объявил его королем Себу и всех соседних островов, обязав их жителей платить дань своему «союзнику». Лапу-Лапу, правитель одного из островов, не захотел подчиниться, запретив своим подданным платить дань новоиспеченному «королю» и снабжать продовольствием чужеземцев. По известному описанию Пигафетты, Магеллан с 60 солдатами отправился на о-в Мактан, чтобы наказать непокорного правителя. 27 апреля 1521 г. шлюпки с Магелланом и его воинами пересекли узкий пролив, отделяющий Себу от Мактана, но не смогли пристать к берегу из-за рифов. Магеллан разделил своих людей на два отряда. Мушкетеры и арбалетчики остались в лодках, обстреливая побережье Мактана, но расстояние было слишком большим, и их пули не достигали собравшихся на берегу воинов Лапу-Лапу. Магеллан во главе второго отряда вброд добрался до берега. Мактанцы осыпали испанских солдат градом стрел, копий, дротиков и камней. Испанцы обратились в беспорядочное бегство. Магеллан, оставшийся с несколькими солдатами (в их числе был и Пигафетта), пытался оказать сопротивление, но был смертельно ранен тростниковыми копьями и стрелами островитян.
После гибели Магеллана, главным образом из-за насилий, чинимых конкистадорами над местными жителями, началось восстание на Себу. Преемник Магеллана, Барбоса, и большинство участников экспедиции были перебиты восставшими. Оставшиеся в живых испанцы спешно покинули остров. В наши дни на Себу рядом с «Крестом Магеллана» — монументом, воздвигнутым в честь первого кругосветного плавания, — установлен памятник Лапу-Лапу, почитаемому на Филиппинах как первый борец против колониализма.
Магеллан назвал открытый им архипелаг островами Св. Лазаря, позднее Филиппины назывались попеременно Западными или Восточными островами. В 1525, 1526 и 1527 гг. из Испании отправлялись экспедиции, заходившие на Филиппины, с королевскими инструкциями основать торговые фактории и военные форты на Молукках, в Китае и Японии. Все три экспедиции были разбиты португальцами, располагавшими в этих районах сетью хорошо укрепленных опорных баз. В конце концов Испания пошла на заключение нового договора с Португалией (соглашение в Сарагосе 1529 г.), признав за последней право на владение «Островами пряностей» и добившись включения Филиппинского архипелага в свою сферу влияния. Занятые колониальными войнами на Американском континенте, испанцы не сразу приступили к территориальным захватам «а Филиппинах, ограничиваясь до середины 60-х годов XVI в. отправкой отдельных разведывательных экспедиций. В 1536 г. на Западных островах побывала испанская экспедиция во главе с Лоайсой. В 1542 г. из Новой Испании (Мексики) была отправлена экспедиция во главе с Вильялобосом с инструкцией основать испанские опорные базы на архипелаге. Испанские суда заходили в гавани о-вов Самара и Лейте. Один из членов экспедиции, Бернардо де ла Торре, назвал этот район архипелага Филиппинами в честь испанского наследного принца Филиппа, будущего короля Филиппа II (позднее это название было распространено на всю территорию архипелага). В 1543 г. экспедиция отправилась дальше на юг, к Молуккским островам, где была разбита португальцами.