Выдающийся французский гуманист Франсуа Рабле прославился своим романом «Гаргантюа и Пантагрюэль». В нем автор в гротескной манере выступает против аскетизма, ограничения духовной свободы, ханжества, католической церкви, алчности судей.
При Франциске I была основана корпорация королевских лекторов, на базе которой в дальнейшем возникнет Французский коллеж (Collège de France) — свободная ассоциация ученых. Сначала корпорация располагала тремя кафедрами греческого языка и двумя — еврейского, тремя кафедрами математики, одной — медицины, одной — философии и одной — латыни. Затем к ним прибавились кафедры восточных языков.
Известнейшим французским ученым эпохи Франциска I с полным правом можно назвать математика, юриста, историка и филолога Гильома Бюде. Он считался признанным знатоком греческого языка, на котором писал, подражая древним. Бюде состоял советником при короле и посвятил ему трактат «О воспитании государя», где настаивал на реформе образования, воспитании критического мышления, пользе изучения древних языков на благо государства. Король, с его точки зрения, должен был выступать прежде всего как меценат, призванный победить невежество.
XVI век был временем напряженных духовных исканий. И духовенство и миряне давно говорили о необходимости реформы. Существующее положение вещей в церкви подвергалось критике со всех сторон. Дело было не столько в падении нравов духовенства, сколько в более высоких требованиях, предъявляемых к нему мирянами, все более озабоченными спасением души.
Гуманизм и книгопечатание сделали возможным новое прочтение источников веры (за счет знания древних языков и методов филологической критики). Это предопределяло пересмотр основ религиозности под флагом «очищения веры». В данном направлении практически одновременно двигались мыслители разных стран — Мартин Лютер в Германии, Ульрих Цвингли в Швейцарии, Лефевр д’Этапль во Франции. В Германии и Швейцарии дело быстро дошло до разрыва с Римом.
Во Франции новые идеи высказывались в гораздо более осторожной форме и не имели столь сильных последствий. Тем более что Франциск I, в отличие, например, от английского короля, не был заинтересован в радикальных преобразованиях церкви и в отпадении от Рима. Болонский конкордат и без этого давал ему контроль над галликанской церковью. Однако на первых порах король благожелательно относился к исканиям гуманистов-реформаторов. А они ставили под сомнение спасительную роль церкви, отрицали догмат о чистилище, сомневались в заступничестве святых, усматривали «идолопоклонство» в культе реликвий, в почитании статуй и икон, задавались вопросом о природе таинств и поневоле затрагивали сами основы социальной и политической жизни королевства.
Ко второй половине 20-х гг. XVI в. относятся первые выступления во Франции против ереси. Тогда был разгромлен кружок реформаторов из Мо. Факультет теологии Парижского университета (Сорбонны, как его называли по имени этой древнейшей коллегии) осудил многие сочинения Эразма Роттердамского. В 1528 г. по инициативе канцлера Антуана Дюпра были вновь утверждены основные пункты католической доктрины: традиция (т. е. не только Священное Писание, но и Священное Предание) как источник веры, свобода воли человека, невозможность спасения человека помимо церкви, необходимость благих дел для спасения, существование семи таинств, обязанность почитания святых, существование чистилища.
Чем более радикальными становились во Франции сторонники Лютера и прочие реформаторы, тем больший ужас они вызывали у населения, видевшего в их проповедях и поступках причину небесных кар, постигших королевство и христианский мир, — военные поражения и пленение короля, наступление турок, грозные знамения, неурожаи, землетрясения, бунты и рост бандитизма.
Когда в 1529 г. кто-то разбил статую Девы Марии в Париже, то весь город во главе с королем участвовал в искупительной процессии — оскверненную святыню торжественно доставили в церковь Сен-Жерве, где возле этой реликвии происходили затем чудесные исцеления. В ночь на 18 октября 1534 г. в Париже, других городах и даже на дверях королевской спальни были расклеены плакаты с резкими нападками на мессу и иные католические обряды и таинства. Тогда Франциск I наконец сделал свой окончательный выбор. На головы реформаторов обрушились репрессии: было сожжено несколько десятков еретиков, сотни были арестованы. Король вновь возглавил искупительную процессию и даже в гневе повелел было закрыть вообще все типографии в королевстве, ранее названные Людовиком XII «ангельским изобретением». Вскоре Франциск I понял невыполнимость этой задачи, но попытался установить надзор за печатью, учредив для этого особую комиссию Парижского парламента.
В 1543 г. по инициативе Сорбонны был создан «Индекс запрещенных книг», куда вошли не только труды Лютера, Цвингли и других ересиархов, но также труды Эразма Роттердамского, «Гаргантюа и Пантагрюэль» Франсуа Рабле и даже «Утопия» Томаса Мора, ранее объявленного «мучеником за католическую веру».