Иоанн утвердил власть свою над северозападною Сибирию, которая издревле платила дань Новугороду. Еще в 1465 году Устюжанин, именем Василий Скряба, с толпою вольницы ходил за Уральские горы воевать Югру и привел в Москву двух тамошних Князей, Калпака и Течика: взяв с них присягу в верности, Иоанн отпустил сих Князей в отечество, обложил Югру данию и милостиво наградил Скрябу. Но конечное покорение сих отдаленных земель совершилось уже в 1499 году: Князья Симеон Курбский, Петр Ушатов и Заболоцкий-Бражник, предводительствуя пятью тысячами Устюжан, Двинян, Вятчан, плыли разными реками до Печоры, заложили на ее берегу крепость и 21 Ноября отправились на лыжах к Каменному Поясу. Сражаясь с усилием ветров и засыпаемые снегом, странствующие полки Великокняжеские с неописанным трудом всходили на сии, во многих местах неприступные горы. Там встретили Россияне толпу мирных Самоедов, убили 50 человек и взяли в добычу 200 оленей; наконец спустились в равнины и, достигнув городка Ляпина (ныне Вогульского местечка в Березовском уезде), исчислили, что они прошли уже 4650 верст. За Ляпином съехались к ним владетели Югорские, земли Обдорской, предлагая мир и вечное подданство Государю Московскому. Каждый из сих Князьков сидел на длинных санях, запряженных оленями. Воеводы Иоанновы ехали также на оленях, а воины на собаках, держа в руках огнь и меч для истребления бедных жителей. Курбский и Петр Ушатов взяли 32 города, Заболоцкий 8 городов (то есть мест, укрепленных острогом), более тысячи пленников и пятьдесят Князей; обязали всех жителей (Вогуличей, Югорцев или, как вероятно, Остяков и Самоедов) клятвою верности и благополучно возвратились в Москву.
Но дела Литовские всего более заботили Иоанна: взаимные неудовольствия тестя и зятя произвели наконец разрыв явный и войну, которая осталась навеки памятною в летописях обеих Держав, имев столь важные для оных следствия.
[В 1499 году] уведомили Великого Князя, что в Литве открылось гонение на Восточную Церковь; что Смоленский Епископ, Иосиф, взялся обратить всех единоверцев наших в Латинство; что Александр нудит к тому и супругу, желая угодить Папе и в летописях Римской Церкви заслужить имя Святого. Но ревностные в Православии Христиане гнушались Латинским соблазном, и многие выехали в Россию. Знатный Князь, Симеон Бельский, первый поддался Государю Московскому с своею отчиною: за ним Князья Мосальские и Хотетовский, Бояре Мценские и Серпейские; другие готовились к тому же, и вся Литва находилась в волнении. Принимая к себе Литовских Князей с их поместьями, Иоанн нарушал мирный договор; но оправдывался необходимостию быть покровителем единоверцев, у коих отнимают мир совести и душевное спасение.
[1500 г.] Тщетно Александр желал отклонить войну, уверяя, что он всякому дает полную свободу в Вере и немедленно отправит Послов в Москву: Государь дозволил им приехать, но уже брал города в Литве. Князь Симеон Черниговский и внук Шемякин, встретив Москвитян на берегу Кондовы, с радостию присягнули Иоанну: то же сделали и Князья Трубчевские (или Трубецкие), потомки Ольгердовы. Усиленный их дружинами, Воевода Яков Захарьевич занял без кровопролития всю Литовскую Россию от нынешней Калужской и Тульской Губернии до Киевской. Другая Московская рать, предводимая Боярином Юрием Захарьевичем (прапрадедом Царя Михаила Феодоровича), вступила в Смоленскую область и взяла Дорогобуж.
Папа Римский Александр IV. Худ. Пентуриккьо
Необходимость защитить свою Державу вооружила наконец Александра. Обнажив меч с трепетом и чувствуя себя неспособным к ратному делу, он искал Полководца между своими Вельможами. Незадолго до того времени Гетман Литовский, Петр Белый сказал горестному Александру: «Князь Острожский, Константин, может заменить меня отечеству, будучи украшен достоинствами редкими». Таков действительно был сей муж, один из потомков славного Романа Галицкого, имея весьма скромную наружность, малый рост, но великую душу. В самом деле, никто не служил Литве и Польше усерднее Острожского, брата Россиян в церкви, но страшного врага их в поле. Смелый, бодрый, славолюбивый, сей Вождь одушевил слабые полки Литовские: знатнейшие Паны и рядовые воины шли с ним охотно на битву. Сам Александр остался в Борисове, Константин выступил из Смоленска.
Близ Дорогобужа, среди обширного Митькова поля, на берегах реки Ведроши стояли Иоанновы Полководцы, Даниил Щеня и Юрий, готовые к бою. Князь Острожский знал от пленников о числе Россиян, надеялся легко управиться с ними и смело шел сквозь болотистые, лесистые ущелья к нашему стану. Передовой Московский полк отступил, чтобы заманить Литовцев на другой берег реки. Тут началась кровопролитная битва. Военачальник Константин, Наместник Смоленский Станислав, Паны и чиновники были взяты в плен.