В некоторых округах число вальденцев не уступало числу катаров. В 1206 г. Иннокентий III старался изгнать этих еретиков из Фаэнцы. В Милане школа, где они открыто проповедовали свое учение, была разрушена архиепископом. Сожженные в 1212 г. в Страсбурге вальденцы заявляли, что глава их живет в Милане. Наиболее прочно вальденцы основались в долинах Коттийских Альп. В 1210 г. туринский епископ просил Оттона IV уничтожить ересь в своей епархии, но император посоветовал ему самому построже наказывать и изгонять виновных. Гонорий III добился в 1220 г. от Фридриха II Жестокого эдикта, дававшего возможность полного уничтожения ереси. Однако политика Фридриха II не позволяла ему порвать с вождями гибеллинов или усилить партию гвельфов. Поэтому на севере и в центре Италии его законы не исполнялись. Уже в 1221 г. один из наиболее могущественных гибеллинов Тревизской Марки, Эццелино да Романо, был обвинен в покровительстве еретикам; но он считал это выгодным для себя с политической точки зрения и продолжал действовать в том же духе. Когда в 1227 г. подестат Римини был обвинен гражданами за то, что сжег на костре как еретиков их дочерей и сестер и что хотел внести в городские законы указы Фридриха, то он обратился за поддержкой не к императору, а к папе Гонорию III. Пытаясь остановить распространение ереси, Гонорий отправил в 1224 г. епископов Брешии и Модены в Ломбардию для уничтожения еретиков. Это, в сущности, были инквизиторы. Это был первый шаг к устройству инквизиции. Делегаты начали с самой Брешии. Они приказали разрушить дома, в которых проповедовали еретические проповедники. Тотчас же вспыхнуло вооруженное восстание. Многие церкви были сожжены, и на их развалинах еретики провозглашали анафему всем членам римской Церкви; и только после долгой и кровопролитной борьбы католикам удалось победить их. Всем отлученным было приказано лично испросить прощение у Св. Престола. Укрепленные жилища сеньоров, которые стали во главе восставших, должны были быть снесены без права возобновления; остальные оказавшие сопротивление католикам крепости должны были быть разрушены на одну треть или на половину. Священники, родители которых были еретиками или соумышленниками ереси, отрешались от должности на три года или более, сообразно со степенью их участия в беспорядках. На духовенство Ломбардии и Тревизской Марки налагалась контрибуция на вознаграждение убытков, понесенных католиками. Муниципалитет Милана вступился за побежденных, и даже сами власти Брешии решили, что в интересах мира желательно смягчение наказания. 1 мая 1226 г. Гонорий поручил епископам уменьшить наказания по их усмотрению; однако доминиканцу, назначенному в 1230 г. епископом в Брешию, удалось вскоре внести в местные статуты законы, которыми в марте 1224 г. Фридрих определил, что еретики подлежат или сожжению на костре, или отрезанию языка, и епископ заставил даже подестата принести присягу на применение этих законов.
С восшествием на папский престол Григория IX в 1227 г. началась ожесточенная война против ереси. С благословения папы был заключен мирный договор между Фридрихом II и Ломбардской Лигой, одним из условий которого являлось уничтожение ереси. Папа потребовал от ломбардцев положить конец ереси; условия мирного договора должны были быть выполнены под угрозой кары Св. Престола. В Средней Италии Григорий признал пользу доминиканского ордена и заложил первые основания инквизиции во Флоренции. Но в 1231 г. он узнал, что ересь даже в самом Риме открыто заявляла о себе и привлекала к себе много священников и других лиц духовного звания. Первое аутодафе в Риме, о котором сохранилось воспоминание, было совершено сенатором Аннибальдо. Один из еретиков был сожжен,.другие осуждены на тюремное заключение. Григорий издал декреталий, легший в основу судопроизводства инквизиции, и от имени сенатора объявил применение суровых светских законов. Влиянию Григория следует приписать жестокое законодательство Сицилийских Конституций, опубликованных около этого времени, и Равеннских декретов, изданных в 1232 г. В 1228 г. папский легат добился от жителей Милана признания закона, предписывающего разрушение домов еретиков; светским властям приказывалось предавать в течение десяти дней смерти всех, кто будет осужден Церковью. Кардинал-легат в 1232 г. начал дело против еретиков в Бергамо; нескольких он заключил в тюрьму; но лишь только он удалился, граждане освободили еретиков из тюрьмы. Тогда легат отлучил весь город от Церкви. Григорий 3 ноября 1232 г. назначил инквизитора Ломбардии и поручил ему воссоединить город с Церковью, если население даст гарантии, что ересь будет уничтожена.