Сефевиды, захватившие власть в Иране благодаря поддержке анатолийского населения, сохраняли с ним тесные связи. Шах Исмаил непрестанно посылал к ним эмиссаров, агитаторов. Османский султан Баязид II оказался перед выбором: объявить ему войну, рискуя вызвать восстание своего азиатского населения, или дать зелёную улицу шиитской пропаганде, только усугублявшей ситуацию. Официально царили мир и сердечное согласие. Иранцы отправляли в Константинополь посольства, рассыпались в учтивостях, но подрывную деятельность не прекращали. В 1511-1512 гг. в Анатолии вспыхнули крупные восстания. Баязид, нерешительность которого, возможно, объясняемая возрастом, подвергалась резкой критике со стороны высших сановников, был вынужден 24 апреля 1512 г. отречься в пользу своего сына Селима. Последний жестоко восстановил порядок в провинциях и решил покончить с иранскими шиитами. Для начала он велел высшему религиозному авторитету суннитов,
Османская артиллерия была тогда первой в мире, и армия Селима имела на вооружении аркебузы и пушки. Это оружие, почти неизвестное в Иране, произвело на шаха Исмаила сильное впечатление. Он немедленно осознал его значение и по окончании войны будет безуспешно пытаться его приобрести. Таким образом, османские силы явно превосходили силы шаха Исмаила, и, хоть пройти от Балкан до Ирана с тяжёлым оснащением им было нелегко, они прибыли туда более свежими, чем войска Сефевидов, изнурённые завоеванием Ирана и войной 1510 г. с Шейбани-ханом. 25 августа 1514 г. при Чалдыране, к северо-востоку от озера Ван, Селим одержал лёгкую и полную победу и велел умертвить всех пленников, которых взял. Кызылбаши отступили, уничтожая всё на пути, чтобы османы, если пойдут вперёд, не нашли провизии. Последние действительно страдали от голода, жажды, трудных географических и климатических условий. Они, правда, дошли до Тебриза, но моральный дух армии чрезвычайно упал. Идти дальше? Зимовать на месте? Ни того, ни другого войска не желали. Они хотели восстановить свои силы. Султан счёл более мудрым отступить. Это действительно было проявлением мудрости, и он бы ошибся, не прислушавшись к своим людям. Здесь, в завоёванном Азербайджане, его могли отрезать от тылов, в лучшем случае напасть на него с фланга. Сефевиды были хозяевами Месопотамии с тех пор, как в 1505 г. взяли Багдад. Сирию занимали мамлюки, и не было никаких гарантий, что они сохранят нейтралитет.