Между тем, турки опустошали уже границы Иллирии и угрожали Рагузе; знамя полумесяца развевалось на всех островах архипелага и Ионийского моря; опасность угрожала итальянским берегам; папа созвал совет кардиналов и объявил им, что он решился сам выступить против неверных. «Удрученному годами и недугами, ему оставалось жить, может быть, только несколько мгновений; он шел на верную почти смерть. Но что ему было за дело до места и времени его смертного успокоения, если он принимал смерть за народ христианский!» Кардиналы единодушно одобрили благородное решение Пия II. С этой минуты папа занялся приготовлениями к крестовому походу, которого он был вождем и апостолом; в красноречивом увещании, обращенном ко всем верующим, он объяснил благородные побуждения своего самопожертвования. «Отцы наши, – говорил он, – потеряли Иерусалим и всю Азию; мы потеряли Грецию и несколько государств в Европе; у христианства остался только один уголок в мире: в этой крайней опасности отец всех христиан идет сам навстречу неприятелю. Без сомнения, война не свойственна ни слабости старцев, ни назначению пап; но когда святой вере угрожает гибель, то кто может нас удержать!.. За нами последуют наши кардиналы и многие епископы; мы выступим с развернутым знаменем, с мощами святых, с самим Иисусом Христом – в святом причастии. Кто из христиан откажется последовать за наместником Божиим, идущим со всем своим собором и церковным синклитом на защиту веры и человечества?» Папа в своем послании назначал местом сбора крестоносцев город и порт Анкону. Он обещал отпущение грехов всем, кто прослужит полгода или будет содержать на свой счет одного или двух воинов в продолжение того же времени. Это папское послание было прочитано во всех церквях на Западе, и такова была сила влияния одного человека, преисполненного христианского самопожертвования, человека, великодушно приносившего самого себя в жертву делу Креста, что на короткое время как бы воскресли то рвение и тот энтузиазм, которые воодушевляли воинов первых крестовых походов. В самых отдаленных от вторжения турок странах и на дальнем Севере принимали крест и вооружались.
Призвав Божию помощь в базилике св. Апостолов, Пий II выехал из Рима в июне 1464 г. Страдая изнурительной лихорадкою и опасаясь, чтобы вид его страданий не лишил бодрости воинов Креста, он скрывал свою болезнь и запрещал своим служителям сообщать о ней. По всему пути народ молился об успехе экспедиции и приветствовал папу как освободителя христианского мира. Прибыв в Анкону, он встретил здесь многочисленную толпу пилигримов, умиравших от голода и почти нагих; апостольские увещания его подействовали сильнее на простой народ, чем на рыцарей и баронов, и замечательно, что бедные, казалось, более были поражены опасностью, угрожающей Европе, чем богатые и великие мира. Пий II был тронут нищетою крестоносцев; но, не имея возможности содержать их всех на свой счет, он удержал только тех из них, которые могли существовать во время войны на собственные средства, а остальных распустил, наделив их индульгенциями крестового похода. Флот уже готов был выступить в море. Какое зрелище для истории представлял этот отец всех верующих, пренебрегающий опасностями войны и морского путешествия ради того, чтобы освободить от оков христиан в отдаленных странах и посетить детей своих в их печали! К несчастию, силы папы не соответствовали его усердию, и смерть не допустила его совершить до конца свою жертву. Чувствуя близкую свою кончину, он созвал кардиналов и сказал им: «До сего дня я делал все что мог для овец, врученных моему попечению; я не щадил трудов и не обращал внимания на опасности; принес в жертву жизнь мою ради общего спасения; я не в состоянии исполнить то, что предпринял; вам предстоит кончить дело Божие». С усилием выговорив последние слова, он скончался.
Смерть Пия II привела в отчаяние пилигримов, и так как он был душою крестового похода, то с его смертью кончился и крестовый поход. Одни венецианцы перенесли войну в Пелопоннес, но не достигли большого успеха в действиях своих против турок; греки, обнадеженные помощью, также подняли знамя свободы, но не могли устоять против янычар Мехмеда II и погибли жертвами своего самоотвержения. Скандербег, столицу которого осаждали османы, приехал сам просить помощи на Западе. Принятый преемником Пия II в присутствии кардиналов, он объявил, что на Востоке уцелел только Эпир, а в Эпире – его маленькая армия, которая еще сражается за дело христианства. Он прибавил, что если он будет побежден, то не останется никого для защиты доступа в Италию. Павел II снова предупредил христианский мир об опасности, ему угрожающей; но на предупреждения его никто почти не обратил внимания; Скандербег, не получив никакой помощи, возвратился в Албанию, опустошаемую турками, и умер в Лиссе, покрытый славою, но в полной безнадежности на спасение того дела, за которое он вел борьбу.