Он должен был стать мелким землевладельцем, и его обучение должно было ограничится средней школой. Но его замечательная склонность к механическим изобретениям, а также к гуманитарным изучениям в области древнееврейского языка и теологии дали основания его учителям рекомендовать его в Кембриджский университет. Он был принят в Тринити колледж в июне 1661 г., но его мать не оплатила обучение, и он был вынужден поступить в университет на положение subsizar. Так назывались бедные студенты, в которые должны были исполнять обязанности слуг по отношению к старшим студентам. Это тягостное для него положение, сделало его еще более замкнутым по отношению к окружающим его студентам, которые впоследствии, когда он стал знаменитым, не могли вспомнить встречи с ним. Он не выделялся в своих официальных занятиях и не следовал формальному курсу. Как в математике, так и в натуральной философии (физике, говоря современным языком) он был самоучкой, так как в то время обе эти дисциплины преподавались слабо. Механистический мир Декарта и атомистические концепции теолога, математика и астронома Пьера Гассенди (1592—1655), который был профессором Колледж де Франс в Париже, увлекли его, о чем он записал в своей записной книжке, которая в тот период называлась Quaestiones quaedam philosophical. Хотя, по-видимому, он не пришел к определенным заключениям, он явно склонялся к атомизму. Он критиковал теорию света Декарта, основанную на вихрях, отдавая предпочтение корпускулярной теории. С помощью натуральной философии он открыл для себя математику. Возможно, он купил «Геометрию» Эвклида, но прочел лишь первые страницы, находя их очевидными, хотя позднее он сожалел, что не уделил большего внимания тексту.
Чтобы остаться в Кембридже, Ньютону нужно было получить постоянную должность, в 1664 г. при поддержке спонсоров он был назначен преподавателем. Благодаря своему новому положению он получил возможность четыре года проводить исследования, а либерализм в отношении преподавания позволял полностью посвящать себя этим исследованиям. Когда он работал над проблемой, он забывал не только спать, но и есть. В результате, его еда доставалась его кошке или соседям по комнате, которым только и оставалось что изумляться такому поведению.
В то время университет Кембриджа был полон людей, которые заботились не столько о науке, сколько о своем финансовом благополучии; поэтому молодой Ньютон легко проходил ступени академической карьеры: в 1665 г. он получил степень бакалавра искусств, в 1667 г. стал младшим сотрудником, а в 1668 г. — старшим сотрудником и мастером искусств. В 1669 г. его учитель, теолог, эллинист и математик Исаак Барроу (1630— 1670) уступил ему кафедру математики (в настоящее время причины этого не вполне ясны и есть некоторые сомнения, что он так поступил, видя гениальность своего ученика). Эту кафедру Ньютон занимал до 1701 г.
Между 1664 и 1665 г. Ньютон стал наиболее выдающимся математиком своего времени, установив основы исчисления бесконечно малых и получив другие важнейшие результаты в математике.
В возрасте 27 лет он уже был профессором математики в Кембридже и несколько позднее стал членом Королевского Общества. Традиции описывают его как помешанного профессора, постоянно погруженного в трудные проблемы. Рассказывали, что во время Великой Чумы, когда он вынужден был бежать в родную деревню, он, гуляя в саду и видя яблоко, падающее на землю, старался понять, почему Луна не падает на Землю. Эта нить размышлений привела его к открытию закона всемирного тяготения. Его быстрая академическая карьера поддерживалась надежными основами в физике и математике, а также приобретением знаний в гуманитарных дисциплинах при обучении в Кембридже. Его записные книжки дают представления о внимательном чтении Галилея, Декарта, Гассенди и др. Молодой «натуральный философ» считал себя, стоящим «на плечах гигантов», как он выразился однажды. Он смог усвоить все успехи новой науки и с исключительной ясностью разработать принципиальные темы своих великих вкладов в науку. Период 1665—1666 гг. был особенно плодотворен.