Семеновское кладбище было единственным «нечумным» в кольце кладбищ за Камер-Коллежским валом. Еще задолго до 1771 года на этом месте существовал сельский погост, приписанный к Введенской церкви в Семеновском. И еще в начале ХХ века здесь находилось несколько плит XVII столетия. На самой старой из них стояла дата «от сотворения мира», соответствующая 1641 году Р. Х., и была замечательная надпись:
С каких пор здесь стали хоронить, можно только предполагать. Скорее всего, кладбище было ровесником Семеновского села. А значит довольно древнее. Может быть, самыми ранними из известных упокоенных здесь были родители ближайшего соратника Петра Первого — А. Д. Меншикова. Их могилы находились в самой ограде Введенской церкви. А позже на Семеновском были похоронены и две дочери светлейшего князя — Наталья и Екатерина. После смерти отца в сибирской ссылке им было позволено возвратиться в Москву.
Притом что здесь имелось несколько могил довольно известных и высокопоставленных людей, Семеновское кладбище никогда не считалось престижным местом упокоения.
Историк А. Т. Саладин в 1916 году так писал о нем: «Памятники Семеновского кладбища более чем просты, почти бедны, надписи на них не будят никаких воспоминаний».
С самого основания своего кладбище становится традиционным местом захоронения военных. Прежде всего, это объясняется тем, что поблизости находился, и находится до сих пор, крупнейший и старейший в России Лефортовский военный госпиталь, основанный еще в 1707 году. И когда в госпитале умирали раненые участники войн, которые вела Россия в XVIII — нач. ХХ веков, их, как правило, хоронили на Семеновском кладбище. Особенно много здесь было похоронено участников Первой мировой. Для них даже специально на южной окраине кладбища был огорожен большой новый участок. Вот так описывает его А. Т. Саладин: «Что-то особенно грустное охватывает на этом кладбище, где все могилы, как солдаты в строю, вытянулись стройными рядами, где все кресты сделаны по одной форме и даже надписи на них все одного образца. Только в центре, в офицерской части кладбища, замечается некоторое разнообразие памятников, но и там все просто и бедно».
В 1838 году в Лефортовском госпитале умер нижний чин Александр Полежаев. Этот один из самых талантливых поэтов пушкинской поры прожил короткую на редкость несчастную жизнь. За первые же его сочинения император Николай Павлович лично распорядился определить Полежаева в солдаты. Причем царь написал в отношении: «…Иметь его под самым строгим надзором и о поведении его ежемесячно доносить начальнику Главного штаба». Мыслимо ли, чтобы начальнику нынешнего Генерального штаба докладывали о поведении какого-нибудь солдата, хотя бы и самого непокорного и своевольного во всей армии! Полежаева отправили на Кавказ. Он принимал участие во многих делах. И за «отлично-усердную» службу его чуть было не произвели в офицеры. Но Николай Павлович, у которого, по всей видимости, только и было забот, что следить за судьбой Полежаева, отклонил ходатайство, повелев «производством Полежаева в прапорщики повременить». Последние годы жизни Полежаев служил в Москве и в рязанском городке Зарайске. А в конце 1837-го его положили в госпиталь, откуда он уже не вышел. В метрической книге госпитальной церкви была сделана запись: «1838 года января 16 дня Тарутинского егерьского полка прапорщик Александр Полежаев от чахотки умер и священником Петром Магницким на Семеновском кладбище погребен». А. И. Герцен в «Былом и думах» вспоминал о кончине Полежаева: «Когда один из друзей его явился просить тело для погребения, никто не знал, где оно; солдатская больница торгует трупами, она их продает в университет, в медицинскую академию, вываривает скелеты и проч. Наконец, он нашел в подвале труп бедного Полежаева, — он валялся под другими, крысы объели ему одну ногу». Полежаев так и не узнал, что он умирает офицером. Высочайшее повеление пришло слишком поздно.