С момента восхождения Сулеймана на трон на смену агрессивной политике, которую его отец Селим проводил на Востоке, пришла политика отказа от военного вмешательства в дела региона: Сулейман пытался сдерживать Иран, но не завоевывать его. Ко двору Сафавидов в Тебризе тайно были отправлены посланники, которым поручили установить, какую опасность представляет собой шах Исмаил, утверждавший, что все его мысли занимает армия суннитского государства узбеков, которое находилось восточнее Ирана и которое снова угрожало территориальной целостности государства Сафавидов. Поэтому ничто не мешало новому султану начать свою первую военную кампанию на Западе, где незаконченные дела требовали его вмешательства. Как и шах Исмаил, европейские монархи были заняты другими делами (Карл V боролся с уже начинавшейся Реформацией, а французский король Франциск I пытался сохранить за собой территории в Италии, на которые претендовал Карл) и не были готовы к тому, что после стольких лет мира Османская империя внезапно изменит свою политику. Сулейман поставил себе целью взять крупную крепость Белград, которую ни Мурад II, ни Мехмед II так и не смогли отобрать у Венгрии. Будучи слишком слабой и находясь в изоляции, Венгрия не сумела оказать должного сопротивления, и 29 августа 1521 года Белград сдался после почти двухмесячной осады. Некоторые из защитников крепости, надеявшихся в ней остаться, были принудительно высланы в Стамбул, где их поселили неподалеку от крепости Едикуле; а жителей городов и замков местности Срем, расположенной между реками Дунай и Сава, переселили в деревни, находившиеся на полуострове Гелиболу. Еще несколько венгерских крепостей сдались османам, которые теперь получили возможность двигаться в западном направлении по маршруту, пролегавшему вдоль реки Сава, и использовать водный транспорт. После неудачных осад 1440 и 1456 годов турки наконец овладели Белградом, который стал мощной передовой базой для любых вторжений вглубь Венгрии.
Теперь настала очередь Родоса, еще одной крепости, которую Мехмед 11 не сумел взять. Обосновавшиеся там рыцари-госпитальеры всегда опасались того, что однажды Селим непременно на нее нападет. Для турок нестерпимым было даже не то, что Родос давал прибежище и снабжал пиратов, нападавших на османские суда, а то, что рыцари держали в качестве рабов многих мусульман, захваченных во время корсарских рейдов на суда, перевозившие мусульман, совершавших паломничество в Мекку. Те из них, кому удалось бежать с Родоса, жаловались на то, что с ними жестоко обращались и что часто такое обращение заканчивалось смертью для тех, кто не сумел бежать и не мог внести за себя выкуп.
Сулейман лично командовал своей армией. Осада продолжалась пять месяцев, и 20 декабря 1522 года турки приняли капитуляцию крепости Родос. Рыцари понесли большие потери, и им было позволено покинуть остров. Вскоре туда прибыли переселенцы из балканских провинций и Малой Азии. Рыцари отплыли на запад, но смогли найти постоянное прибежище только в 1530 году, когда они обосновались на неприветливом острове Мальта («который был не более чем скалой из мягкого песчаника»), предложенном им Карлом V при условии, что они возьмут на себя ответственность за оборону Триполи, который был испанским аванпостом в Северной Африке. Для турок завоевание Родоса стало еще одним шагом на пути к установлению полного контроля над восточной частью Средиземного моря. Но они не сумели воспользоваться торговыми и стратегическими возможностями этого острова. Венецианский посланник Пьетро Зено почти сразу же обратил внимание на это упущение и уже в 1523 году отметил, что «султан не видит в Родосе никакой пользы». К тому времени в этом регионе в руках турок были все крупные острова за исключением Кипра и Крита.
После победы Селима 1 над мамлюками, империя получила подданных, исторические традиции которых отличались от исторических традиций народов, завоеванных турками до этого момента. Военные кампании против Византии и христианских государств Балканского полуострова в какой-то степени были инспирированы риторикой «священной войны», согласно которой долгом мусульман являлось расширение сферы господства ислама за счет территорий, принадлежавших неверным. В Малой Азии лишь часть государств, аннексированных османами, была населена такими же, как и они сами, тюрками и мусульманами, то есть людьми, имевшими такие же культурные традиции. Население территорий, принадлежавших мамлюкам, требовало иного подхода, поскольку эти новые подданные Османской империи хотя и являлись мусульманами, но были арабами, культурные традиции которых весьма отличались от османских и имели более длительную историю.