Уже этого было более чем достаточно, чтобы настроить против папства их соперников, выдающимся представителем которых в 1520-е годы являлся Помпео Колонна. Кардинал начал свой жизненный путь солдатом — и ему, возможно, следовало бы им и остаться. Он принял сан лишь по настоянию своей семьи, и его ни в коей мере нельзя было назвать божиим человеком. Даже Юлий II — еще больший грешник — отказался продвигать его по церковной лестнице. В коллегию кардиналов его в конце концов допустил не кто иной, как Лев X, но если Помпео и испытывал благодарность к папе Льву, то на его кузена она, конечно, не распространялась. К Клименту он вообще питал ненависть, которую усиливала зависть, и, как следствие, он был полон решимости уничтожить его — низложив или, в случае необходимости, устранив физически.
В августе 1526 года родич Помпео Веспасиано Колонна прибыл в Рим, чтобы договориться о перемирии между своим семейством, с одной стороны, и папой и Орсини — с другой. Папа Климент, испытавший большое облегчение, распустил свои войска. После этого армия Колонна немедленно атаковала город Ананьи, блокировав сообщение между Римом и Неаполем. Папа еще не оправился от изумления и не успел вновь собрать армию, когда на рассвете 20 сентября та же армия прорвалась через ворота Святого Иоанна Латеранского и хлынула в Рим. Примерно в пять часов вечера в тот же день после тяжелой битвы, продолжавшейся несколько часов, Климент бежал через тайный ход, устроенный папой Александром VI как раз для такого рода случаев и ведший из Ватикана в замок Святого Ангела. Тем временем начались мародерство и грабежи. Вот что сообщал один из секретарей курии:
«Папский дворец был почти полностью обобран, вплоть до спальни и гардероба Его Святейшества. Большая закрытая ризница собора Святого Петра, дворцовая ризница, комнаты прелатов и челяди, даже конские стойла были опустошены, двери и окна разбиты; потиры, кресты, посохи, украшения величайшей ценности — все это попало в руки толпы и было унесено ею в качестве добычи».
Толпа даже ворвалась в Сикстинскую капеллу, где сорвала со стен гобелены работы Рафаэля. Были захвачены золотые, украшенные драгоценными камнями потиры, дискосы и всякого рода сокровища церкви на сумму, оценивавшуюся в 300 000 дукатов.
После необходимых приготовлений папа мог бы продержаться в замке Святого Ангела несколько месяцев; в тот момент, однако, в крепости практически полностью отсутствовало продовольствие. У Климента не было иного выбора, как пойти на соглашение. Последовавшие переговоры проходили с трудом, но результаты их оказались крайне неудовлетворительными для Помпео Колонна. Теперь он понял, что нанес неудачный удар. Общественное мнение роковым образом обернулось против его семейства. Рим подвергся разграблению, и винили в этом Колонна, что было совершенно справедливо. В ноябре Помпео (уже во второй раз) был лишен всех должностей и бенефиций, и виднейшие члены его семейства подверглись той же участи. Род Колонна потерял всю собственность в Папской области за исключением трех маленьких крепостей.
Итак, Климент спас свою жизнь, но с величайшим трудом. Еще один служитель курии писал в конце ноября 1526 года:
«Впереди папу не ждало ничего, кроме гибели — не только собственной, что его мало тревожило, но и гибели апостольского престола, Рима, его родной страны и всей Италии. Более того, он не видел способов предотвратить ее. Он потратил все свои деньги, все деньги друзей и слуг. Доброе имя наше также утрачено».