Около середины XVI в. часто возникали взаимные обвинения в ереси между лицами, имевшими друг с другом личные, должностные или политические счеты. На этой почве также усиливалось приближение к «лютеранству». Не очень помогало и то, что с 1524 г. римская церковь систематически посылала во все епархии Италии, в особенности на север, суровые инструкции о борьбе с ересью. С 1524 по 1570 г. таких инструкций было выпущено 80. В связи с ростом лютеранских идей в Италии папа Павел III (1534–1549) в 1536 г. издал буллу, врывавшуюся в компетенцию государственной власти, угрожавшую отлучением от церкви за всякую апелляцию к собору и ставившую духовенство в привилегированное положение в случае привлечения духовного лица к суду. В 1542 г. буллой «Licet ab initio» папа учредил в Риме центральный инквизиционный трибунал с неограниченными правами, явившийся актом открытого недоверия к итальянскому духовенству и, по выражению Якова Буркгардта, испанизировавший более или менее свободную до того времени Италию. В то же время для борьбы с «христовыми врагами» и с отступниками была создана «Компания Иисуса», или иезуитский орден, первым «генералом» которого стал Игнатий Лойола, основатель этой полувоенной-полумонашеской организации.
В 1540 г. Павел III буллой «Regiminis militantis ecclesiae» утвердил иезуитский орден с перечнем первых десяти его членов-основателей. Орден был одобрен папой, несмотря на возражения отдельных кардиналов, ссылавшихся на то, что уже имеется достаточно орденов и что вообще устройство новых орденов было курией запрещено. В виде компромисса было решено установить для иезуитского ордена норму в 60 человек. Ограничение это через три года было отменено. Мало того, орден вскоре получил от Павла III ряд новых привилегий.
Чтобы еще более поднять пошатнувшийся в глазах мира авторитет папства, Павел III решил, что необходимо пойти на созыв вселенского собора. Момент для этого был выбран удачно: протестантское движение в Германии было настолько сильным, что император Карл V вынужден был сосредоточить свое внимание на борьбе с ним, и в первую очередь ему приходилось искать помощи со стороны папства. Меньше всего в такой момент было в интересах империи ввязаться в конфликт с папой из-за первенства в руководстве собором. Огромное значение имело и то, что продолжительная война между империей и Францией окончилась в 1544 г. миром в Крепи, по которому Франциск I обязался оказывать императору поддержку в борьбе с протестантами и принять участие в соборе. С другой стороны наступали в это время турки, и империи предстояло бороться на два фронта: с еретиками внутри страны и с турками на границе.
Такая борьба требовала огромного напряжения, а Карл V нуждался и в людях, и в деньгах. Папа предложил для борьбы с протестантами 200 тыс. дукатов и 12 500 человек отборного войска, а в перспективе предвиделось еще 500 тыс. дукатов от доходов испанских церквей и монастырей, — все это ради борьбы за «чистоту католической религии».
Павел III считал момент настолько благоприятным для себя, что одновременно с выдвижением идеи собора, созданием нового инквизиционного трибунала и воинствующего ордена иезуитов стал вести наступательную политику внутри Италии в целях увеличения могущества Папской области, понимая это могущество в смысле упрочения в государстве своей фамилии Фарнезе. Так, он в 1545 г. отдал своему сыну Пиетро Луиджи в наследственное владение Парму и Пьяченцу, наградив его герцогским титулом. Парма и Пьяченца в 1512 г. папой Юлием II были отняты у миланского герцога и присоединены к папскому государству. Теперь Павел III подарил их новой герцогской семье Фарнезе. Этот род владел с тех пор Пармой и Пьяченцей в течение почти двух столетий, до прекращения в 1731 г. герцогской династии Фарнезе.
Павел III не ограничился возведением своего старшего сына в основатели герцогского дома Фарнезе и сделал Двух своих младших сыновей (14 и 16 лет) членами кардинальской коллегии, высокими чиновниками папской канцелярии и обладателями богатейших епископий. Внук Павла III Оттавио Фарнезе, женившийся на внебрачной дочери Карла V, получил в наследственное владение герцогство Камерино, которое он уступил своему отцу Пиетро Луиджи, а сам получил герцогство Кастро. Так Павел III распоряжался герцогствами, раздавая их, в ущерб интересам Папской области, своим ближайшим родственникам.