Избрание Пия II было встречено Римом с бурным воодушевлением, потому что с ним на папский престол вступил «князь гуманистов». (Другой вопрос, что папа-гуманист вследствие смутных внутренних условий не очень-то заботился о Риме и с большим удовольствием находился в других городах Италии, чем в своей римской резиденции.) Папскую тиару на голову Пия II возложил кардинал из рода Колонна, символизируя этим единение Рима и гуманизма. Пий II, и будучи папой, сохранил свою приверженность к искусствам, старине, ко всем проявлениям живой жизни. При нем началось систематизированное собирание сокровищ античного Рима. Пикколомини и в качестве папы продолжал свою литературную деятельность. До нас дошел лишь один-единственный папский манускрипт, написанный на классическом латинском языке, — его мемуары.
Центральной идеей понтификата Пия II было создание большого европейского антитурецкого союза. Он созвал для осуществления этой цели конгресс европейских монархов. В изданной 13 октября 1458 года папской булле, начинающейся словами «Vocabit nos Pius», папа распорядился созвать конгресс в Мантуе. В 1459 году он прибыл в Мантую на открытие конгресса и произнес речь на блестящей латыни; однако совещание потерпело полнейшее фиаско вследствие равнодушия и пассивности монархов. Папе Пию пришлось принять к сведению, что эпоха крестовых рыцарских походов безвозвратно миновала и что, даже будучи папой, он не сможет пробудить к новой жизни давно ушедшие в прошлое, хотя и воспетые в его поэмах, идеалы рыцарства. На место христианского средневековья пришла эпоха централизованных сословных монархий.
Христианские князья и монархи не стронулись с места, а папа стал предпринимать новые попытки для отражения турецкой опасности. В 1461 году Пий обратился с письмом к турецкому султану Мехмеду II, в котором — наряду с попыткой согласовать и объединить христианское вероучение с Кораном — он призывал турецкого владыку перейти в христианскую веру. Тогда, мол, папа признает его наследником Византийской империи, коронует и заключит с ним союз! Эти фантастические планы свидетельствовали о том, что живущий в мире идей глава церкви-гуманист обладал не очень развитым чутьем в области практических дел, практической политики, касающейся проблем восточноевропейских народов, их государственного существования. Еще более чудным и странным мы можем считать этот шаг, зная, что изгнанная турками династия Палеологов искала прибежища именно в Риме.
Отчаянные попытки к сплочению христианских держав потерпели фиаско; этому способствовало то обстоятельство, что Пий II, отказавшись от конциляристских воззрений своей молодости, стал, будучи папой, решительным сторонником и защитником дворянского абсолютизма. В начале 1460 года он издал буллу «Execrabilis», в которой подчеркивал, что никто не может опротестовывать папский приговор, апеллируя к вселенскому собору; тот, кто сделает это, сам отлучает себя от церкви. Этот шаг папы обострил в первую очередь его взаимоотношения с Францией. Поддерживаемая королем Людовиком XI французская церковь в духе принятой в Бурже в 1438 году Прагматической санкции стояла на позициях конциляризма, потому что этим путем она могла обеспечить себе автономию, свои «галликанские свободы» в противовес верховной власти папы. Поскольку папа не поддерживал французских претензий на Неаполь, король со своей стороны молча признал эти галликанские права и свободы. Выступление Пия II против конциляризма вызвало недовольство как в Италии, так и в Германско-римской империи (в Германии главным образом из-за все усиливающихся папских налогов).
Тем временем, однако, опасность турецкого вторжения угрожала уже не только Венгрии, но и непосредственно Италии, и прежде всего Венеции. В 1463 году венецианский флот стоял наготове, чтобы предпринять морской поход против турок. В сентябре 1463 года на заседании консистории Пий II заявил, что он сам станет во главе объединенного папского и венецианского военных флотов. Однако в Анкону папа прибыл уже сломленный смертельной болезнью. И буквально на пороге осуществления его замысла Пия II сразила смерть — таким образом и из этого похода ничего не вышло.