В начале 1915 года Бенедикт XV попытался выступить посредником между Австро-Венгерской монархией и Италией, чтобы помешать вступлению Италии в войну. Однако его посол Эудженио Пачелли не достиг успеха в переговорах с дряхлым Францем-Иосифом и венгерским примасом Яношем Чернохом. Когда Антанта вновь обвинила папу в симпатиях к центральным державам, папа Бенедикт XV в своей консисторской речи (22 января 1915 года) вновь подчеркнул свой строгий нейтралитет. В 1915 году Италия вступила в мировую войну на стороне Антанты. Это еще более побудило папу соблюдать нейтралитет и сделало невозможным вмешательство во внутренние дела Италии. Связь Святого престола с иностранными государствами стала намного труднее. В то время как Великобритания основала временное посольство в Ватикане, послы центральных держав (Австро-Венгрии, Баварии и Пруссии) были отозваны из Италии и перемещены в Лугано (Швейцария). Папа надеялся, что в процессе послевоенного нового регулирования станет возможным достичь компромисса с итальянским государством путем реставрации Папского государства в том или ином виде. Итальянское королевство упредило это, оговорив в лондонском тайном соглашении от 26 апреля 1915 года (пункт 15), что приглашение папы на будущие мирные переговоры ставится в зависимость от позиции итальянского правительства. После вступления Италии в войну нейтральная Испания предложила папе переехать в Эскориал. Убедить папу покинуть итальянскую столицу старались главным образом центральные державы. Руководитель партии Центра Эрцбергер предложил папе Лихтенштейн.
12 декабря 1916 года центральные державы призвали папу принять участие в мирном посредничестве. Папа не дал согласия на это и не поддержал компромисс, односторонне благоприятный для центральных держав, что было весьма отрицательно воспринято в Берлине и Вене. (Само собой разумеется, что предложение о мире было ранее отклонено и Антантой.)
Победа буржуазно-демократической революции в России, вступление Соединенных Штатов в войну и мирное посредничество социал-демократов в Стокгольме в мае 1917 года заставили Бенедикта XV подключиться к этим мирным посредническим действиям, направленным на достижение согласия между воюющими державами, и в этом направлении папа оказал воздействие и на партию Центра. Причиной внезапно возросшей активности было стремление противодействовать усилению революционных движений, происшедшему в мире вследствие кризиса, вызванного войной. В результате предварительной осторожной разведки, проведенной папой, выяснилось, что Австро-Венгрия (министр иностранных дел Чернин), а также Эрцбергер готовы с одобрением отнестись к посреднической миссии папы. Подготовке этой акции было подчинено назначение Пачелли в мае 1917 года нунцием в Мюнхен. Пачелли вел переговоры с германским канцлером, императором Вильгельмом II и императором-королем Карлом IV. Он мог доложить в Ватикан, что подготавливаемая мирная акция пользуется поддержкой со стороны центральных держав.
1 августа 1917 года Бенедикт XV направил мирную ноту державам, участвующим в войне. В ее вводной части папа подчеркивал свою независимость и отрицал принадлежность к какой-либо стороне. Он исходил из того, что продолжение войны может привести к крушению европейской христианской цивилизации. В войне он усматривал наказание миру за отход от христианства. Он внес конкретные предложения относительно всеобщего и взаимного разоружения, международного арбитражного суда; эти предложения, по его мнению, составят основы безопасного и прочного мира. Он внес предложение об обеспечении свободы морей. Папа отклонил принцип репараций и коллективной военной ответственности. Он предложил, чтобы противоборствующие стороны взаимно отказались от компенсаций за ущерб, нанесенный друг другу. (Хотя к тому времени такой ущерб, главным образом, был причинен немцами нейтральной Бельгии и оккупированной Франции.) Что касается военных преступлений, то папа придерживался принципа разделяемой ответственности.
Говоря о территориальных вопросах, папа предложил возвратить оккупированные во время войны территории: немцы уходят из Бельгии и Франции, а Антанта возвращает Германии немецкие колонии. (В отношении Эльзас-Лотарингии, принадлежности Триеста и Триента, о Балканах и Польше ничего сказано не было.)
В Берлине ноту папы приветствовали, в Лондоне в принципе не отказались от переговоров. Однако президент Вильсон отклонил посредничество папы, ибо он уже приписывал заслугу достижения мира себе. Во Франции и Италии шаг папы расценили как услугу, оказанную немцам: даже часть французских епископов открыто подвергала критике ноту папы. В конце концов оказалось, что новое берлинское правительство серьезно и не помышляет о соглашении, и, таким образом, мирная акция папы потерпела полную неудачу. 24 декабря 1917 года Бенедикт XV в своей рождественской речи перед кардиналами с горечью вспоминал о своих безуспешных попытках. После этого папа уже не делал никаких предложений о мире.