Совершенно противоположным папе-монаху был последовавший за ним Климент VI (1342–1352). Папа, родом из Южной Франции, в свое время был знаменитым в Париже церковным проповедником. Будучи кардиналом-архиепископом Сенса, а затем Руана, он стал доверенным лицом королей из династии Валуа и, вступив на папский престол, однозначно поддерживал французскую политику. Папа Климент был настоящим вельможей, светски мыслящим иерархом. Однажды он якобы заявил, что его предшественники и понятия не имели, как следует жить папе. Накопленные Иоанном XXII богатства он обратил на то, чтобы авиньонский двор блистал еще ярче. Двор Климента VI, по словам его современников, превзошел по своей пышности и богатству двор любого государя того времени. После аннулирования сюзеренных прав императора папе Клименту удалось обворожить неаполитанскую королеву Иоанну и заполучить Авиньон и авиньонское графство. Огромные расходы привели к тому, что папский государственный бюджет оказался сильно нарушенным, что положило начало задолженности, необходимости брать кредиты.
Климент VI крепко привязал папство к Франции еще и тем, что в результате новых назначений в кардинальской коллегии оказалось всего лишь два кардинала, не являющихся французами. В Столетней войне, начавшейся в это время между Францией и Англией (1337–1453), авиньонские папы однозначно приняли сторону французов. (Авиньон не попал под английскую оккупацию.) Император, однако, в этой войне был на стороне Англии. Вследствие возобновления раздора между папой и императором Климент VI в булле от 13 апреля 1346 года вновь предал Людвига Баварского анафеме. (Это был седьмой и одновременно последний случай в истории, когда папа отлучил императора от церкви.) Климент VI оказывал поддержку в претензиях на трон не Людвигу Баварскому, а правителю Чехии, люксембургскому графу Карлу. И лишь смерть Людвига воспрепятствовала возникновению междоусобной войны между Карлом IV (1347–1378) и Виттельсбахами. Взошедший на трон с помощью папы Карл IV обращал свои взоры уже не на Италию — хотя Петрарка, друг короля, по-прежнему видел в нем представителя итальянской независимости, — а на Восток. В 1348 году Карл основал в Праге университет. Он был первым среди германо-римских императоров, который, опираясь на чешские и силезские провинции, стал придерживаться польской и венгерской ориентации.
Переезд пап в Авиньон и подчинение политике французских королей привело к тому, что они потеряли фактическую власть в Италии и свой контроль над Церковным государством. В течение XIV века в Италии из коммун образовались города-государства. Вместе с жившей в городах или переехавшей туда аристократией под властью города оказывались и окрестные населенные пункты (деревни) и поместья. Здесь оказались ликвидированными отношения помещик — крепостной; крепостной стал свободным арендатором, который платил деньги владельцу за пользование землей. Благодаря сложившимся банковским услугам, торговой и промышленной деятельности сложилось финансовое хозяйство. В городах наряду с торговлей и банковской деятельностью началось также развитие мануфактурной промышленности. (Типы городов-государств складывались соответственно местному балансу сил аристократии и буржуазии.)
В Южной Италии, начиная с середины XIV века продолжалась борьба между неаполитанской и венгерской ветвями династии Анжу за владычество над неаполитанским королевством. Младший сын Карла, герцог Эндре, был мужем наследницы неаполитанского престола Иоанны. Через Эндре венгерские Анжу (король Людовик I) хотели объединить оба королевства. Чтобы не допустить этого, неаполитанские Анжу подстроили убийство Эндре, что послужило поводом для войны. В династической междоусобной борьбе Анжу авиньонские папы приняли сторону Иоанны.
Приходящее в упадок Неаполитанское королевство Анжу уже не могло оказывать должную поддержку куриальной политике в Центральной Италии. В отсутствие и папы, и императорской власти Церковное государство и Рим снова впали в анархию. В городах Папского государства тоже взяли власть в свои руки богатая буржуазия и дворянство; в других местах местные династии сформировали мелкие княжества, зачастую пользуясь при этом купленным у папы же герцогским титулом. В отсутствие пап античный и средневековый Рим начал стремительно хиреть и разрушаться. Камни растаскивались на строительство крепостных укреплений аристократов; произведения искусства покрывались слоем мусора и обломков. На Капитолии росла сорная трава, на римском Форуме паслись козы, в садах Ватикана по ночам появлялись волчьи стаи. Папские дворцы стояли без обитателей, крыша собора Святого Петра обрушилась, Латеранскую базилику использовали под конюшни. Население Рима составляло всего 20 ООО человек. При таких обстоятельствах римляне, знавшие лучшие дни, с нетерпением ждали папу-ангела.