После недолгого отсутствия Григорий возвратился на свое служение, и возвращение его было вскоре ознаменовано окончательным торжеством той Церкви, для которой он был главной опорой.
Около этого времени прибыл в Константинополь вновь избранный молодой император Феодосии Великий. В последний раз в лице его было восстановлено единодержавие в великой Римской империи. Мудрый, полный энергии и силы, он доказал на деле, что может сила христианского нравственного закона; вспыльчивый и страстный по природе, он старался обуздывать порывы гнева своего и не поддаваться своим страстям, умел чувствовать раскаяние, приносить покаяние, был милосерден и великодушен. Указами, им изданными, был нанесен последний удар язычеству. Крещение он принял от православного епископа Солунского, признал за единственно истинное Никейское вероисповедание и объявлял еретиками всех отвергавших оное. В то же время он повелевал возвратить православным церкви, отнятые у них арианами. Арианский епископ выехал из Константинополя, а Григорий был торжественно введен в соборный храм самим императором при кликах православных: "Григорий епископ!" Эта торжественность была тягостна смиренному Григорию, как видно из его собственных слов. Он шел неохотно, с поникшей головой, видел вокруг себя толпы ариан, недовольных, безмолвных, уступавших лишь силе. Самое небо, казалось, не благоприятствовало торжеству; погода была пасмурна, небо покрыто тучами; но едва Григорий вступил в святилище, как яркие лучи солнца блеснули из-за туч. Народ признал это счастливым предзнаменованием и громкими, радостными восклицаниями приветствовал нового православного епископа.
Григорий продолжал в отношении еретиков действовать лично с замечательной кротостью. В проповеди своей он обличал их сильным словом, но всячески удерживал императора от строгих мер преследования. Между тем арианство под сильным покровительством императорской власти успело пустить глубокие корни в Империи и само породило множество различных толков, друг с другом препиравшихся. Важнейшая из этих сект была секта духоборцев. Арианству, отрицавшему Божественную сущность Иисуса Христа как лица Святой Троицы, естественно было дойти идо отрицания Божественной сущности Духа Святого. Это лжеучение, начавшееся от арианина Евномия, приобрело особенную силу и распространилось под покровительством Константинопольского епископа Македония, под именем которого оно и известно. К этому лжеучению принадлежало в 380 году не менее 36 епископов.
Итак, через 55 лет после Никейского собора оказалось необходимо вновь утвердить на Вселенском соборе правду православного учения. Собор этот созван был императором Феодосием в Константинополе в 381 году. Съехалось до 150 епископов с Востока, и Собор открылся под председательством Мелетия Антиохийского, который, впрочем, скоро скончался; тогда место его как председателя на Соборе занял Григорий.
Македонианские епископы, прибыв по вызову, отказались принять участие в Соборе и удалились. Тогда отцы Собора, рассмотрев в совокупности все ереси, возникшие в связи с арианством, осудили их, затем подтвердив Никейский Символ Веры неизменно, присовокупили к нему изъяснение правой веры о Духе Святом, о Церкви, Крещении, воскресении и будущей жизни.
Канонами этого Собора, которых всего семь, были решены споры о перекрещивании еретиков и узаконено в первый раз распределение церковных властей и управлений применительно к распределению гражданского областного управления в Римской империи. В столичных городах учреждены патриаршества, именно: в Риме для Запада, в Константинополе для Востока, в Александрии для Африки, в Антиохии для Азии; Иерусалим, хотя и не считался столицей, но по священному значению этого города епископ его уравнен с патриархами. Риму, по старшинству древности, присвоено первое место, а Константинополю, второму Риму — второе. В состав патриархата входили епископы больших и малых городов с их округами. Это распределение управления остается в силе и доныне; но в то время некоторым важным городам присвоено было управление независимое от патриархов, в ведении экзархов.
Святой Григорий не остался до конца на Соборе. Его утомили нескончаемые споры и разногласия епископов, силы его истощились, и он просил отпустить его в пустынное уединение. Собор окончился уже под председательством нового патриарха Нектария.