В надежде спасти остатки империи от неминуемой гибели император Иоанн VIII Палеолог
решился на отчаянный шаг: 24 ноября 1437 года он отправился в Италию к папе Евгению IV в надежде на получение военной помощи латинян против турок. Вместе с императором отбыли около 600 человек, включая престарелого патриарха Константинопольского Иосифа II, 22 епископов, многочисленных клириков и мирян. В составе делегации были представители патриархов Александрийского, Антиохийского и Иерусалимского. 9 апреля 1438 года в Ферраре под председательством папы Евгения открылся Собор, на котором предстояло обсудить разногласия между греками и латинянами.После полутора лет напряженных богословских дискуссий латиняне поставили грекам ультиматум, который сводился к тому, что греки должны были принять латинское учение. При этом папа пообещал военную помощь византийскому императору.
Греки подписали унию во Флоренции в надежде на то, что латиняне окажут им военную помощь против турок. Однако помощь ограничилась присылкой трех генуэзских галер с несколькими сотнями добровольцев на борту, которые, впрочем, мужественно сражались бок о бок с греками. Кроме того, в Константинополь был прислан кардинал-митрополит Исидор (тот самый, который от имени Русской Церкви подписал унию, а затем был с позором изгнан из Москвы): ему император разрешил служить в соборе
Святой Софии. Когда в апреле 1453 года турки начали осаду Константинополя с суши и с моря, турецкое войско превосходило византийскую армию по численности в 20 раз. Несмотря на это, оборона Константинополя продолжалась семь недель. В ночь с 28 на 29 мая 1453 года состоялась последняя христианская служба в соборе Святой Софии
. Вечером 29 мая город был взят турками, последний византийский император Константин XI Палеолог погиб при обороне города. По приказу султана Мехмеда II храм Святой Софии был превращен в мечеть.Взятие Константинополя сопровождалось трехдневным грабежом, в ходе которого турки с разрешения султана убивали и грабили всех, кого хотели. По приказу султана были казнены некоторые оставшиеся в живых представители византийской знати и представители духовенства, но кардиналу Исидору удалось бежать. Многие церкви были разграблены и осквернены. На Константинопольский патриарший престол по инициативе Мехмеда II был избран
Влияние Константинопольского Патриархата среди христианской паствы империи было не только сохранено, но даже упрочено благодаря тому, что патриарх получил от султана не только церковную, но и некое подобие политической власти. В основу религиозно-политического устройства новообразованной империи был положен характерный для исламского мира принцип совмещения духовной и светской власти в одном лице. Турецкий султан, будучи абсолютным монархом и одновременно религиозным лидером империи, делегировал часть своих полномочий Константинопольскому патриарху, который стал посредником между султаном и христианским населением. Де-факто патриарх вынужден был выполнять функции проводника воли султана, что давало ему определенные привилегии внутри Османской империи, но лишало его какой-либо возможной церковной власти за ее пределами. На несколько последующих столетий судьба Константинопольского Патриархата оказалась неразрывно связанной с судьбой Османской империи.