Но главная ставка Персея была на греков. В этом вопросе он отступил от традиционной политики отца и пошел по иному пути, который указывала ему сама обстановка. Положение в Греции с каждым годом обострялось, а вместе с этим возрастала ненависть к Риму. Она охватила не только низшие слои, но проникла в средние и даже высшие классы. Только узкоолигархические или открыто продавшиеся Риму круги находили для себя выгодным римское господство. Персей решил использовать эту благоприятную для него конъюнктуру и выступить под маской очередного «спасителя» Греции. Вместе с тем он повел безудержную демагогическую политику, играя главным образом на страшной задолженности населения. В Греции были опубликованы официальные объявления Персея, в которых он приглашал в Македонию греческих политических эмигрантов или бежавших от долгов, обещая восстановить их права и вернуть имущество. Однако эта политика, проводимая Персеем грубо и бестактно, дала обратные результаты — она быстро оттолкнула от него имущие слои населения и сблизила их с проримской партией. Это сразу же показала война.
Римский сенат внимательно следил через своих агентов за тем, что происходило на Балканах, ожидая подходящего случая для вмешательства. Царь Эвмен, которому политика Персея причиняла не меньше неприятностей, чем Риму, усиленно подбивал сенат начать войну. В 172 г. он приехал в Рим с множеством жалоб на Персея, и уже тогда в сенате был решен вопрос об объявлении войны Македонии. Когда Эвмен возвращался из Рима, на него в Дельфах было произведено покушение, организацию которого приписывали Персею. Это переполнило чашу римского терпения.
Но Рим еще не был готов к войне, поэтому сенат старался максимально выгадать время. Да и Персей, который по характеру был человеком нерешительным и часто отступал в самую последнюю минуту, непрочь был пойти на переговоры. Благодаря этому он упустил прекрасную возможность занять своими войсками важнейшие стратегические пункты в Греции, а римлянам дал время провести военную и дипломатическую подготовку к войне.
Когда в 171 г. начались военные действия, Персей оказался почти в полной изоляции. Ахейский союз, как всегда, поддерживал римлян. Этоляне, которые не так давно обращались за помощью к Персею, теперь резко изменили ориентацию. В Фессалии взяла верх проримская партия. Даже беотяне, которые издавна являлись сторонниками Македонии, далеко не все стали на сторону Персея. То же самое произошло с негреческими друзьями македонского царя: Риму предложили помощь малоазиатские вольные города, часть иллирийцев, Родос, Византий и др. Прусий остался нейтральным, а Антиох IV, брат и преемник Селевка IV, по традиции воспользовался войной для того, чтобы свести старые счеты с Египтом.
Одиночество Персея в начале войны, находившееся в таком резком контрасте со всеобщей симпатией к нему за несколько лет до этого, объясняется тремя главными причинами: страхом перед Римом, когда увидели, что угроза войны стала реальной, неумеренной демагогической политикой Персея и обычным соперничеством восточных государств друг с другом.
Хотя Персею пришлось воевать почти одному, начало войны не принесло славы римскому оружию. Первое же крупное столкновение в Фессалии кончилось поражением римской конницы и легковооруженных, что вызвало в Греции новую волну симпатий к Персею. Однако вместо того, чтобы воспользоваться этим для перехода в наступление, он малодушно завел переговоры о мире, и не его вина, что из них ничего не вышло (римляне потребовали безусловной сдачи). Римское командование было бездарно, солдаты недисциплинированы. Своими насилиями они вызвали недовольство населения и жалобы римских союзников. Несмотря на эти благоприятные для него обстоятельства, Персей после нескольких мелких сражений очистил Фессалию и отступил в Македонию, отказавшись тем самым от наступательной войны.
Следующие две кампании (170 и 169 гг.) шли так же вяло, но Персей развил за это время усиленную дипломатическую деятельность. Она дала некоторые результаты благодаря активизации македонского флота в Эгейском море и кажущейся неспособности Рима победоносно закончить войну. У родосцев снова взяла верх промакедонская партия, и даже Эвмен, как говорили, вступил в какие-то таинственные переговоры с Персеем. В начале 168 г. родосцы, торговле которых война мешала, энергично взялись за посредничество для заключения мира. Но это дало только обратные результаты: сенат решил во чтобы то ни стало кончить войну быстрой победой.