Впрочем, почти в начале своего княжения Мстислав допустил нарушение обычного права по отношению к старшинству, именно в семье черниговских Святославичей. Сын Олега Всеволод внезапно напал на дядю своего Ярослава и отнял у него Чернигов. Ярослав обратился к великому князю и напомнил о данной клятве сохранить за ним Черниговский стол. Великий князь изъявил намерение помочь дяде и наказать племянника, хотя последний был женат на дочери самого Мстислава. Он начал готовиться к походу на Чернигов. Всеволод Ольгович, обманутый надеждою на помощь своих союзников половцев, прибег к переговорам; начал упрашивать Мстислава и подкупил его советников; так что знатнейшие бояре киевские стали поддерживать его домогательства. Конечно, и просьбы дочери также колебали решимость великого князя. В раздумье он обратился к собору священников. Около того времени митрополит Никита скончался, а новый митрополит еще не был назначен. Между духовными лицами наибольшим значением в Киеве пользовался тогда Григорий, игумен Андреевской обители. Он был любимцем Мономаха и находился в большом почете у Мстислава; этот Григорий принял сторону Всеволода. Нетрудно было предвидеть решение собора, в котором большинство голосов заранее принадлежало Всеволоду. К тому же и вообще древнерусское духовенство считало одною из главных своих обязанностей отвращать князей от междоусобной брани и пролития крови. Собор принял на себя грех клятвопреступления. Мстислав послушал его совета и оставил Всеволода в покое. Ярослав удалился на берега Оки в свои Муромо-Рязанские волости, где вскоре и скончался. Этот случай послужил примером и для других князей к нарушению старых родовых обычаев и поощрил племянников не уважать иногда старшинство дядей, Летописец замечает, что Мстислав потом до конца своих дней сожалел об учиненной им несправедливости. Семья Мономаха в это время владела большею частию Руси. Мстислав занимал великое княжение Киевское. Братья его сидели: Ярополк в Южном Переяславле, Вячеслав в Турове, Андрей во Владимире-Волынском, Юрий в земле Ростовско-Суздальской; а сыновья: Всеволод в Новгороде Великом, Изяслав в Курске, Ростислав в Смоленске. Следуя отцовской политике, Мстислав задумал приобрести для своего рода еще одну область, именно Кривскую, или Полоцкую, часть которой уже была завоевана Мономахом (Минск). Несмотря на потерю Минского удела, полоцкие Всеславичи никак не хотели, подобно другим русским князьям, подчиниться великому князю Киевскому. Мстислав отправил на них своих братьев и сыновей. Всеволод Черниговский также должен был участвовать в этом походе. Южные и северные дружины с разных сторон вошли в Полоцкую землю и погромили некоторые города (1129). Всеславичи смирились, но ненадолго. В следующем году, когда Мстислав собирал рать против половцев, Всеславичи, вопреки недавней присяге, отказались идти вместе с Русью на «шелудивого» Боняка. Управившись с Половцами, великий князь решил покончить с враждебным родом Всеслава. Неизвестно, каким образом ему удалось захватить в свои руки большинство полоцких князей с их женами и детьми. Затем он посадил их в ладьи и отправил в Царьград к своему родственнику, императору Иоанну Комнену. Там, по некоторым известиям, полоцкие князья вступили в греческую службу и отличились своим мужеством в походах против сарацин. А волость их была отдана Изяславу, одному из сыновей великого князя.
Мстислав не уступал своему отцу и в деятельной защите русских пределов от враждебных соседей. По. словам некоторых летописных сводов, его воеводы будто бы загнали половцев не только за Дон, но и за Волгу. Кроме того, он посылал своих сыновей воевать чудские народцы, беспокоившие новгородские земли. Волости Пинско-Туровского Полесья и вновь завоеванная Полоцкая земля приводили Киевского князя в непосредственное столкновение с западными соседями русских славян, с беспокойными литовцами. В год своей смерти великий князь вместе с сыновьями сам предпринимал удачный поход на Литву.