М.Г. Салтыков принадлежал к старомосковскому боярскому роду Морозовых-Салтыковых. Службу он начал еще при Иване Грозном в 1580 г. полковым воеводой. Однако служебные назначения очень часто считал умалением родовой чести и затевал местнические споры: в 1581 г. – с В.В. Головиным и князьями И.С. Турениным и М.В. Ноздреватым; в 1582 г. – с тем же В.В. Головиным, Г.Ф. Колычевым и князем В.М. Лобановым-Ростовским; в 1585 г. – с князем P.A. Тюменским и князем А.Д. Хилковым (оба князя выиграли спор). Всего таких споров было 21, намного больше, чем у обычных представителей знати. Это говорит о том, что М.Г. Салтыков обладал непомерными амбициями и постоянно был недоволен тем местом, которое занимал при царском дворе. Это обстоятельство, видимо, и толкало его на частые измены тому или иному государю.
Первый думский чин Салтыков получил при Федоре Ивановиче – окольничество в 1590 г. В 1595 г. он входил в состав посольства, подписавшего Тявзинский мир со Швецией. В 1598 г. был отправлен на воеводство в Рязань. Царь Борис доверил ему руководство Панским приказом и в 1601 г. отправил послом в Речь Посполитую и потом присвоил ему боярский чин. После этого Салтыков начал выполнять дипломатические дела, относящиеся к царской семье, например, в 1602 г. встречал жениха царевны Ксении датского принца Иоганна. Это свидетельствовало о его особо приближенном положении к Б.Ф. Годунову. Но это не помешало Михаилу Глебовичу перейти под Кромами на сторону Лжедмитрия I и потом верно служить самозванцу. За это царь Василий Шуйский сослал его на воеводство в Орешек, потом Иван-город. Здесь в начале 1609 г. Салтыков пытался помешать переговорам М.В. Скопина-Шуйского со шведами, поскольку сам присягнул Лжедмитрию II. Перебравшись в Тушинский лагерь, Михаил Глебович вскоре предал лжецаря и вступил в сговор с поляками, желавшими сдать самозванца польскому королю. Салтыков стал главным разработчиком проекта избрания на московский престол королевича Владислава. В январе 1610 г. он ездил под Смоленск для заключения договора с Сигизмундом III по этому вопросу. После этого он стал верным сторонником короля и активно проводил его политику в Москве после свержения В.И. Шуйского. В феврале 1611 г. он отправился с боярскими грамотами под Смоленск и остался в королевской ставке. Затем он переехал в Польшу и вошел в состав двора нареченного королевича Владислава. В 1618 г. он скончался.