Родился в родовитой дворянской семье. Получил хорошее домашнее образование. В 1760 записан на службу в лейб-гвардии Преображенский полк и произведен в капралы. В последующие 17 лет, пройдя постепенно все низшие чины, стал полковником. В 1777 перешел на гражданскую службу и был назначен С.-Петербургским обер-полицмейстером. За несколько лет выслужил чин бригадира и орден Св. Владимира 3-й степени. В 1783 возглавил канцелярию в Тверском наместничестве. С 1784 — московский губернатор, а с 1793 по 1796 — ярославский и вологодский генерал-губернатор. Павел I назначил П. В. Лопухина сенатором в Москве (1796), а 8 августа 1798 — генерал-прокурором Правительствующего сената. Через несколько дней «повелел» ему также присутствовать в Императорском совете. Один за другим Петру Васильевичу были вручены несколько орденов, включая орден Св. Андрея Первозванного, чин действительного тайного советника, а также богатые поместья и большой дом на Дворцовой площади. Он «пожалован» в князья Российской империи с титулом светлости.
Стремительное возвышение Лопухина оказалось кратковременным. 7 июля 1799 он отправлен в отставку и до начала царствования Александра I никаких должностей больше не занимал. 30 марта 1801 вновь принят на службу и назначен членом Непременного совета (преобразованного из Императорского).
10 октября 1803 Петр Васильевич заступил на должность министра юстиции и генерал-прокурора вместо смещенного Г. Р. Державина. Этот пост он занимал шесть лет. 1 января 1810 Лопухин становится председателем департамента гражданских и духовных дел Государственного совета. В 1812 возглавил департамент законов. В 1814 ему присвоен чин действительного тайного советника 1-го класса (соответствует воинскому чину генерал-фельдмаршала). 25 мая 1816 светлейший князь Лопухин назначается председателем Государственного совета и Комитета министров. В 1826 Лопухин по указанию императора Николая I председательствовал в Верховном уголовном суде, рассматривавшем дело декабристов.
Светлейший князь П. В. Лопухин скончался 6 апреля 1827 в С.-Петербурге; похоронен в родовой усыпальнице при Николаевской церкви в Порховском уезде Псковской губернии.