Ренессансная культура, ренессансная система ценностей, находя отклик у немалого числа горожан и знати, вызывали неприязнь у людей аскетического склада. Одним из таких людей был проповедник-доминиканец из Флоренции, настоятель монастыря Сан-Марко Джироламо Савонарола (1452—1498). Все в ренессансной действительности было для него злом: и насквозь мирское искусство, и страсть к наживе и власти, и тирания Медичи, и итальянская церковная иерархия, проникнутая светским духом. В своих исполненных потрясающей силы проповедях он призывал людей отвергнуть роскошь, к которой он относил и произведения искусства, призывал к осознанию христианами своих грехов и к покаянию, обличал пороки Александра VI, требовал реформы церкви и возвращения ее к принципам раннего христианства, клеймил тиранию Медичи и жаждал возвысить бедняков над богачами. Политические конфликты в Италии, связанные с шедшей в то время войной, вызвали восстание против Медичи в 1494 г.; сын Лоренцо Великолепного был изгнан из Флоренции и в ней установилась республика. Большинство в органах управления принадлежало сторонникам Савонаролы, так называемым «плаксам». Это прозвище они получили потому, что должны были, по их мнению, непрерывно оплакивать свои грехи. Были проведены реформы, направленные на демократизацию управления и помощь малоимущим.
Савонарола, считавший, что он вдохновлен свыше, тем временем призывал к покаянию и очищению нравов. Эта проповедь задела сердца многих. Вспышки религиозного энтузиазма и даже фанатизма разряжались в «сожжениях сует». На городской площади раскладывался костер, и огню предавались «суетные предметы», отвращавшие людей от Бога — модные наряды, игральные карты, косметика, украшения, книги светского содержания, а также произведения искусства. По свидетельству современников Боттичелли, воодушевленный проповедями доминиканского пророка, сам бросал в пламя свои картины.
Но во Флоренции многие были связаны с производством предметов роскоши, и отказ от нее подрывал экономику республики. Предприятия закрывались, началась безработица. Богачи, сторонники Медичи, просто люди, которым надоело беспрерывное оплакивание грехов и хотелось красоты и веселья, были настроены против Савонаролы. Из-за экономических трудностей число сторонников настоятеля Сан-Марко падало. К этому прибавилось отлучение Савонаролы от церкви ненавидевшим его папой. Оно стало удобным поводом для расправы с неудавшимся реформатором как с еретиком. Савонарола был схвачен, судим и сожжен на главной площади Флоренции, где он еще совсем недавно предавал огню «предметы мирской суеты».
Спокойный период жизни Италии закончился в 1494 г., когда французская армия вторглась на Апеннинский полуостров. Противниками Франции выступали германские императоры, в том числе Карл V Габсбург (1519—1558), который был также королем Испании. Имперско-испанские войска противостояли французам. Война длилась, прерываемая перемириями, до 1559 г. Итальянские правители, включая папу, переходили от одной стороны к другой, боясь чрезмерного усиления любого из противников. Война завершилась усилением имперско-испанской стороны на Апеннинском полуострове и страшным разорением Италии, о благе которой ни одна из воюющих сторон и не думала. Армии, составленные, в основном, из наемников, жили за счет ограбления населения. Вступив в конфликт с папой, император Карл V двинул свое войско на Рим, и в мае 1527 г. Вечный город был взят и подвергнут варварскому разграблению, а жители — неслыханным насилиям и избиению. Рим был подожжен, в пожаре погибло множество бесценных произведений древнего и ренессансного искусства. Разграбление Рима произвело огромное впечатление на современников и потомков. Итальянские войны привели к экономическому и политическому упадку Италии и сильно подорвали веру в наступление золотого века.
Впрочем, относительный упадок хозяйства итальянских городов начался раньше и был вызван не только военным разорением. Купеческие города Венеция и Генуя утратили свое господство на Средиземном море, а флорентийская промышленность и банковское дело переживали кризис уже в XIV в. В Италии раньше, чем в других странах Запада, начали проявляться ростки капитализма, но в XVI в. Италия, продолжая, хотя и медленно, развиваться, отстала от Нидерландов и Англии в экономическом отношении. Многие предприниматели, боясь риска, стали изымать свои капиталы из промышленности и вкладывать их в сельское хозяйство, скупая земельные владения. Между бурным культурным подъемом городов-государств и упадком их хозяйств углублялось противоречие, которое сделало недолговечным сам культурный подъем. В Новое время Италия выступала в состоянии политической раздробленности и политической отсталости.