Шестым правилом собора подтверждаются древние обычаи, по которым Александрийский епископ был верховным епископом для всего Египта, Ливии и Пентаполя, Римский для своего округа, Антиохийский для своего, и в иных областях митрополиты (епископы митрополий, главных городов). Епископу Иерусалимскому, доселе зависевшему от митрополита Кесарии, областного города провинции Палестины, собор, из уважения к священным воспоминаниям, позволил пользоваться честью и независимостью митрополита ("Летопись церковных событий").
В декабре 326 года скончался епископ Александрийский Александр. Преемником его, по общему выбору, сделался двадцативосьмилетний диакон, св. Афанасий. Он вынужден был уступить общему желанию, и впоследствии полностью оправдал надежды избравших его.
После Никейского собора сестра императора Константина, Констанция, вдова Ликиния, перед смертью поручила вниманию брата своего духовника, арианина. Тому удалось внушить императору, что Арий осужден неправильно, так как учит согласно Никейскому символу. Арий был вызван в Константинополь, и ему разрешено было явиться в Александрию, против чего решительно восстал св. Афанасий. Епископам Евсевию Никомидийскому и Евсевию Кесарийскому, любимцу Константина, которые поддерживали Ария, были возвращены кафедры. Защитники православия в Никее первые подверглись нападению ариан. По их проискам еп. Евстафий Антиохийский, оклеветанный ими, был низложен на соборе в Антиохии (около 330 г.). Но православные остались верными Евстафию и создали церковное общество евстафиан.
Главное нападение велось против св. Афанасия. От него требовалось принятие Ария в общение, что им исполнено не было. Его старались оклеветать перед Константином, обвиняли в поддержке церковными деньгами возмущения в Александрии. Прибыв в 332 г. лично в Константинополь, святитель так успешно опроверг обвинения, что император в послании к Александрийской Церкви называл его мужем Божиим. Но ариане не унимались. Им удалось обвинить св. Афанасия в жестоком обращении с епископами-мелетианами, не признававшими его власти, и даже в убийстве еп. Арсения Гипсельского, руку которого он, якобы, употреблял для волхвования. Константин разрешил врагам святителя устроить над ним суд в Тире (335). Там были оба Евсевия и другие. Святитель легко опроверг все обвинения и представил живым еп. Арсения. Не дожидаясь конца собора, святитель отправился в Константинополь и донес императору о своем деле. Но враги продолжали клеветать на св. Афанасия, что тот будто угрожал приостановить подвоз хлеба из Александрии в Константинополь, если преследование его царским двором будет продолжаться. Император удалил на время святителя в Галлию в г. Тревир (Трир). Галлией правил его старший сын Константин, который старался облегчить скорбь святителя. Император не утвердил постановлений Трирского собора о поставлении другого епископа в Александрию.
Когда Арий появился в Александрии, то произошло народное возмущение. В 336 г. имп. Константин вызвал его в Константинополь. Арий на вопрос императора: признает ли он определения Никейского собора, ответил утвердительно. Обманутый им Константин велел Константинопольскому императору Александру принять Ария в церковь. Последний молил Господа не допустить этого. Суд Божий постиг еретика на пути в храм. Арий умер внезапно, войдя в общественную уборную.
Преемниками Константина Великого, скончавшегося в 337 г., были его сыновья: Константин II (до 340), Констанс (до 350 г.), управлявший западом и Констанций (до 361 г.), управлявший востоком. Константин II, еще при жизни отца познакомившийся в Галлии с Афанасием, немедленно, по воцарении, вернул его в Александрию, где он был принят с восторгом.
Восточный император Констанций подпал под влияние ариан. В Константинополе епископом стал с 338 г. Евсевий Никомидийский. Начались нападки на Афанасия. В защиту его собор в Александрии разослал от имени египетских епископов послания ко всем церквам и, в том числе, Римской, где епископом был Юлий, сторонник православного учения. Но арианские епископы, опираясь на Констанция, собрали свой собор в Антиохии, где епископом был видный арианин Акакий, преемник скончавшегося около 340 г. Евсевия Кесарийского. Собор этот (341) осудил Афанасия за то, что он, будучи низложенным в Трире, занял вновь кафедру по распоряжению гражданской власти. Констанций постановление собора утвердил. С помощью солдат епископом Александрии был поставлен арианин Григорий. Святой Афанасий бежал в Рим к папе Юлию. В 342 г. тот созвал собор в Риме, который признал св. Афанасия православным и законным епископом Александрии. В 341 или 342 г. умер епископ Евсевий и на Константинопольскую кафедру был возведен арианин Македонии, причем император прибег к вооруженной силе.