В самом начале XVI в. Османидам пришлось столкнуться с новым соперником на восточных границах. Им стало только что образовавшееся государство Сефевидов в Иране. Его основатель — шах Исмаил (1501—1524) первоначально опирался на военную поддержку тюркских племен, расселившихся преимущественно в Закавказье и в восточных районах Анатолии и находившихся под сильным влиянием таких крайних шиитских сект, как али́-иляхи́ (в переводе с персидского "обожествляющие Али") . Они получили в народе название "
Укрепление власти Сефевидов в Иране не только ограничивало османскую экспансию на Среднем Востоке, но и представляло серьезную угрозу для внутреннего спокойствия Османской империи, где многие туркменские племена признали Исмаила своим истинным правителем. С начала XVI в. в Анатолии усиливается волна народных выступлений, принимающих форму религиозных движений. В них ощущается влияние "еретических" идей кызылбашей. Их предводители часто обращались к лозунгам социального и имущественного равенства, широко пропагандировали тезис о грядущем явлении "скрытого имама" — Махди. Нередко они выдавали себя за Махди, чтобы завоевать доверие народа. Стремясь ослабить своего грозного соседа, шах Исмаил активно поддерживал восстания в Анатолии, направляя туда своих многочисленных "халифе" (эмиссаров).
Чтобы ослабить влияние пропаганды в пользу Исмаила, османские власти уже в 1502 г. провели многочисленные аресты сторонников иранского шаха, часть кызылбашских племен переселили в Морею (Южная Греция), а другим запретили пересекать границу с Ираном. Но эти репрессии не имели заметного успеха.
Одно из наиболее крупных восстаний кызылбашей произошло в 1511—1512 гг. Во главе его стоял Карабыйиклы Хасан-халифе, выходец из туркменского племени текелю, называвший себя Шахкулу ("раб {138} шаха", т.е. Исмаила), но более известный у местных властей как Шайтанкулу ("раб дьявола"). Первоначально, в апреле 1511 г. у Шахкулу было около 10 тыс. сторонников. Основными лозунгами восставших были освобождение от обременительных налогов и прекращение произвола султанских властей. Отряды Шахкулу взяли город Анталья и осадили провинциальный центр — Кютахью. Отдельные группы восставших доходили до Бурсы и побережья Мраморного моря. С большим трудом султанским войскам удалось оттеснить Шахкулу к Сивасу, где и произошло решающее сражение. Силы восставших уступали в боеспособности правительственным войскам. Шахкулу пал на поле боя. Повстанцы были разбиты, остатки разгромленных отрядов отступили на территорию Ирана.
Сын Баязида II Селим I (1512—1520), сместивший с престола с помощью янычар своего отца, начал правление с массовых репрессий против шиитов. Они вызвали ответные гонения против суннитов во владениях Сефевидов и привели к резкому обострению отношений между двумя державами. Вскоре соперничество Стамбула и Тебриза вылилось в длительную войну.
В 1514 г. в битве на Чалдыранской равнине близ г. Маку султанские войска, используя свое превосходство в артиллерии и других видах огнестрельного оружия, нанесли сокрушительное поражение иранцам. Затем они овладели столицей Сефевидов Тебризом, крупным торговым и ремесленным центром, но не смогли закрепиться в Иране и отошли в Анатолию. Оставляя Тебриз, они увели с собой около тысячи семей лучших местных ремесленников, которые были переселены в Стамбул. Согласно перемирию 1515 г., к Турции были присоединены некоторые районы Восточной Анатолии с г. Эрзурумом и северная часть Ирака Арабского с г. Мосулом.
После поражения Сефевидов у османских правителей остался лишь один соперник на мусульманском Востоке — империя мамлюкских султанов, включавшая Египет, Сирию, Палестину, ряд территорий в Северной Африке, а также вассальные государства в Киликии, на Верхнем Евфрате и в Аравии. Ее глава — султан Кансух аль-Гури, претендовавший на роль лидера мусульманского мира, активно поддерживал антиосманскую деятельность шаха Исмаила.
Летом 1516 г. армия Селима I вторглась в Северную Сирию. Уже первые столкновения показали военно-техническую и тактическую отсталость войска мамлюков, которые были полностью разбиты турками в сражении у Мардж Дабика под Халебом. За поражением у Халеба последовал быстрый крах мамлюкского режима в Сирии и Палестине. Города, находившиеся на пути движения османской армии, не оказали ей никакого сопротивления. При подходе войск султана к столице {139} Сирии Дамаску в нем вспыхнуло восстание местного населения против мамлюкских властей.