Два года спустя, в 1537 году, этот момент настал. Многое произошло за это время. В октябре 1535 года Франческо II Сфорца, миланский герцог, умер, не оставив потомства; король Франции немедленно предъявил претензии на герцогство от имени своего сына, Генриха Орлеанского; брат императора Фердинанд, король Римский, поступил так же, выступив от имени одного из своих отпрысков; и к следующему лету два старых врага снова вступили в войну. Армия под личным командованием императора пересекла французскую границу и прошла в глубь Прованса, осадив Арль и Марсель и опустошив страну на своем пути — следы разорений и грабежей были сопоставимы с бесчинствами отступающих французов. Но потом ход событий изменился. Дизентерия вспыхнула в рядах имперской армии и продолжалась, пока больше половины имперских солдат не умерли или не потеряли боеспособность. Остатки войска, постоянно преследуемые французской кавалерией, отступали как могли, и к концу сентября продлившийся всего два месяца первый этап войны закончился громкой победой Франции.
Венеция изо всех сил пыталась быть посредником, но когда ее попытки не удались, она не приняла участия в военных действиях. Однако следующий шаг Франциска должен был неминуемо ввергнуть республику в войну. Он заключил секретное соглашение с Сулейманом, согласно которому французы должны были начать новую кампанию против империи во Фландрии, тем самым оттянув большую часть имперских войск, в то время как османская армия одновременно вторгнется дальше в Венгрию, а кроме того, французский флот соединится с турецким под командованием Барбароссы для совместной операции против королевства Неаполь. Для венецианцев перспектива войны у входа в Адриатику была достаточно нежелательной; еще больше они были напуганы прибытием посла султана с предложением республике присоединиться к этому новому союзу.
Предложение султана было тщательно обдумано. Если бы Венеция приняла его, то при ее активном содействии он занял бы несокрушимые позиции в Центральном Средиземноморье, откуда впоследствии мог бы поставить республику на колени; если бы она отказалась от союза, это дало бы султану удобный предлог для немедленного нападения. В конечном счете ее согласие должно было бы показаться Сулейману более вероятным; после яркого подтверждения несогласия в христианском мире, которое он недавно получил, она могла принять любое решение. В любом случае он ничего не терял.
С другой стороны, дож Гритти и его советники теперь находились в очень затруднительном положении. Очевидно, еще раз дать втянуть себя в войну с империей было немыслимо: однако отказ от предложения султана мог навлечь месть с его стороны — для чего на тот момент Сулейман располагал особенно удобными позициями, — и этого венецианцы предпочли бы избежать. Таким образом, они отправили ответ, настолько любезный и уклончивый, насколько смогли придумать. Тем временем генерал-капитану Джироламо Пезаро были посланы срочные указания избегать любых стычек с французскими или любыми другими иностранными кораблями, особенно с турецкими, за исключением ситуации, угрожающей безопасности самой Адриатики.