19 января 1421 г. старший сын Мануила Иоанн женился – выказывая при этом крайнюю неохоту – на Софии Монферратской. Первая жена Иоанна умерла от чумы всего лишь три года назад, в пятнадцатилетнем возрасте; вторая его попытка оказалась, пожалуй, еще более неудачной. Бедная Софья была просто поразительно некрасива: ее фигура, как кто-то недоброжелательно заметил, напоминала Великий пост спереди и Пасху сзади. Иоанн отослал ее в дальний угол дворца и не предпринимал никаких попыток вступать с ней в брачные отношения; как результат в 1426 г. Софья сбежала и вскоре ушла в женский монастырь. Зато бракосочетание явилось подходящим поводом для коронации Иоанна как соимператора. Мануил, помня о том, какие у него самого были трудности с вступлением в права наследника престола, ясно дал понять, кого он желает видеть следующим василевсом. В свое время Мануил дал сыну основательную подготовку в области искусства управления – теперь молодой человек был превосходно подготовлен к занятию императорского трона. Отныне он постепенно стал играть все более важную роль в решении государственных дел; как и многие представители молодого поколения, Иоанн считал, что необходимо проводить более агрессивную политику.
При жизни Мануила и Мехмеда статус-кво между Византией и султанатом соблюдался, но 21 мая 1421 г. умер Мехмед и на смену ему пришел его старший сын Мурад II. Фракция войны в Константинополе, в которую входил Иоанн, потребовала отказать Мураду в признании и натравить на него Мустафу, все еще находившегося в заключении на острове Лемнос. Мануил пришел в ужас от такого предложения, но этот уже старый и усталый человек вскоре сдался. Слишком быстро выяснилось, что василевс изначально прав. Мустафу освободили, и с византийской помощью он утвердился в роли правителя Румелии, но в январе претендент предпринял попытку вторгнуться в Анатолию, потерпел поражение и был вынужден бежать назад в Европу.
Разъяренный султан начал против Византии военные действия. Направив часть войск на блокаду Фессалоник, он повел основные силы своей армии на Константинополь. По прибытии Мурад выстроил огромные земляные валы параллельно сухопутным стенам на всем протяжении от Мраморного моря до Золотого Рога. Это позволило установленным на них катапультам с легкостью метать снаряды поверх византийских крепостных валов. Однако защитники города проявили отвагу и решимость; верховное командование осуществлял сам Иоанн, работавший не покладая рук.
К счастью для византийцев, султан был суеверен. Один святой человек предсказал ему, что Константинополь падет 24 августа, и в этот день Мурад провел массированную атаку на город, но оборонительные сооружения выстояли. Обескураженный и разочарованный, султан распорядился снять осаду. Однако имелась и еще одна причина для такого его решения. В обоих лагерях очень немногие знали о том, что старый Мануил втайне попытался утвердить младшего сына покойного султана, тринадцатилетнего Мустафу, на османском троне во время отсутствия его брата, а Мурад, узнав об этом, оказался вынужден вернуться домой и принять соответствующие меры. В начале 1423 г. юный Мустафа, в свою очередь, был задушен тетивой.
Фессалоники, однако, все еще находились на осадном положении. К весне возникла серьезная угроза голода. На сына Мануила, Андроника, в двадцатитрехлетнем возрасте навалился тяжелый недуг – слоновая болезнь, и он явно был неспособен с ней справиться. Ввиду всех этих напастей Андроник предпринял исключительный шаг: с согласия отца и брата он предложил город Венеции. Андроник пояснил венецианцам, что империя ныне не в состоянии обеспечить защиту Фессалоник, а сам он слишком болен, чтобы брать на себя всю полноту ответственности за город. Если республика возьмет Фессалоники под свою юрисдикцию, то Андроник просит лишь о том, чтобы были сохранены политические и религиозные институции города. После некоторого колебания венецианцы согласились. Два представителя дожа отплыли в Фессалоники в сопровождении 6 транспортных судов, груженных провизией, и 14 сентября 1423 г. знамя св. Марка гордо взвилось над крепостным валом города.
Когда год уже заканчивался, Иоанн Палеолог решил еще раз обратиться к Западу. Он полагал, что к этому времени вся Европа осознала размеры надвигающийся угрозы; если бы Константинополь пал – что воспрепятствовало бы султану продолжить продвижение на Запад? Иоанн отплыл из Константинополя 15 сентября и возвратился год спустя. За это время он посетил Венецию, Милан, Мантую и Венгрию, однако реальных результатов не добился. Вернувшись в столицу, он обнаружил, что ситуация слегка разрядилась. Наконец удалось заключить мир с султаном: вновь народ Константинополя мог спать спокойно.