Во второй половине 30-х годов Иоанн II, одержав ряд убедительных побед над сельджуками, вторгся в Киликию, где в конце XI столетия укрепились, опираясь на поддержку крестоносцев, армянские правители из династии Рубенидов21, и занял важнейшие киликийские крепости: Таре, Адану, Килиссу22. Левон Рубенид бежал, но немногим погодя был взят в плен и вместе с двумя сыновьями привезен в Константинополь. Осенью 1137 г. византийские войска подошли к стенам Антиохии. После недолгой осады и переговоров, в которых участвовал также иерусалимский король, князь Антиохии Раймунд признал себя вассалом Византии. На следующий год Иоанн вместе с латинскими рыцарями совершил успешный поход в глубь Сирии, взял ряд крепостей, а жителей большого города Шайзара обложил данью. На обратном пути василевс был торжественно встречен в Антиохии: по словам византийского ритора, мостовые устилались тканями, а благовония попирались ногами. Однако вскоре после похода Иоанна политическая обстановка в Сирии и Киликии снова осложнилась. Арабы Сирии объединились под властью атабека Мосула Нурэддина, а в Киликии утвердился освободившийся из константинопольского плена сын Левона Рубенида Торос. Армянский государь нанес поражение византийскому правителю Киликии Андронику Комнину и принудил его покинуть страну. Затем онвступил в соглашение с новым антиохийским князем Рено и побудил его совершить грабительский налет на византийский Кипр.
Казалось, что византийское влияние в Сирии совершенно подорвано — однако угроза со стороны Нурэддина заставляла значительную часть латинских феодалов искать сближения с Византией. Мануил мог рассчитывать, в частности, на поддержку иерусалимского короля. В 1158—1159 гг. Мануил повторил поход отца; византийские воины вступили в Таре, а правитель армянской Киликии Торос признал себя вассалом.
Затем пришла очередь Сирии. Рено Антиохийский не оказал сопротивления: он явился в лагерь императора с непокрытой головой, обнаженными руками и веревкой на шее; князя сопровождали босые и простоволосые монахи, умолявшие василевса простить Рено, Князь был допущен в палатку Мануила, принес присягу на верность и признал политическое и церковное верховенство империи: антиохийцы должны были принимать патриарха из Константинополя, посылать вспомогательные отряды в византийскую армию и передавали василевсу верховную судебную власть в городе. Балдуин III, король Иерусалима, также просил императора о защите. Оба латинских государя сопровождали Мануила при торжественном въезде в Антиохию: Балдуин ехал сзади, без королевских инсигний, а Рено шел, поддерживая стремя императора. Крестоносные государства капитулировали перед Византией, в которой видели единственную силу, способную защитить их от натиска мусульман. В конце 1161 г., скрепляя союз с Антиохией, Мануил женился вторым браком на антиохийской принцессе красавице Марии.
После смерти Балдуина III его брат ипреемник Амальрих I принес вассальную присягу Мануилу и получил в жены внучатую племянницу василевса — Марию. В союзе с Амальрихом Мануил предпринял в 1168 г. грандиозное предприятие — поход на Египет. Половина еще незавоеванной
страны была заранее отдана византийцам, половина — Амальриху23. Византийский флот под начальством мегадука Андроника Кондостефана осадил Дамьетту, но иерусалимский король действовал вяло и осада затянулась. В византийской армии начался голод, и осаждающие поспешили заключить с египтянами мир24 — видимо, более выгодный Амальриху, чем византийцам. Едва только слух о заключении мира достиг воинов, они, не дожидаясь приказа Кондостефана, сожгли осадные механизмы, и, побросав оружие, сели за весла. Хотя стоял декабрь и море было опасным для плавания, почти все корабли (кроме 6 триер), не соблюдая, строя, устремились в путь25. Несмотря на неудачу: под Дамиеттой, Мануил продолжал мечтать о покорении Египта: египтяне предлагали уплачивать ежегодную дань, он но отверг их условия и стал готовиться к новой войне. Впрочем, в 1171 г. в Египте произошел переворот: старая династия была низложена, а новый правитель Салах ад-Дин сразу же перешел в наступление на крестоносцев: теперь не приходилось думать о вторжении в долину Нила, - Иерусалимскому королевству приходилось заботиться об охране собственных границ.