К 540 г. чрезвычайно обострилось положение в той части Армении, которая находилась под протекторатом империи. Бесконечные усобицы враждующих родов местной знати были искусно использованы византийцами для усиления своего влияния в Армении. Очень скоро ее население почувствовало тяжелую руку византийских чиновников. Вопреки договору, византийцы ввели тяжелый денежный налог, вызвавший всеобщее негодование. Армянская знать обратилась за помощью против Византии к персидскому шаху. Одновременно недовольство против византийцев росло и в Лазике. Лазы также просили иранское правительство избавить их от владычества императора. Все это свидетельствовало об активизации в Армении и Лазике проиранской партии, включавшей в себя знать и часть купечества. Хосров I незамедлил воспользоваться благоприятным моментом, тем более что в это время почти все войска Юстиниана были переброшены на Запад. Ктесифонский двор стал лихорадочно выискивать предлог для разрыва с Константинополем. Такой предлог дали стычки арабских племен Аламундара и Арефы из-за области Страта, близ Пальмиры. Кроме того, Хосров I обвинил Юстиниана в тайных сношениях с племенами гуннов. В 540 г. Хосров I, разорвав «Вечный мир», вторгся в пределы империи. Началась вторая война Юстиниана с Ираном, значительно более тяжелая и опустошительная, чем предшествующая.
Весной 540 г. огромная армия персов во главе с самим шахом вторглась в Сирию. Страна была залита кровью, тысячи жителей уводили в плен и обращали в рабство. Ограбив все на своем пути и взяв огромный выкуп с укрепленных городов, шах Хосров подошел к стенам Антиохии. Посланный для ее защиты византийский полководец Герман бежал, бросив гарнизон и жителей на произвол судьбы. Солдаты византийского гарнизона при первом же штурме обратились в бегство. Персы ворвались в Антиохию. Город был подвергнут страшному разгрому. Хосров разрешил своим воинам обращать в рабство всех оставшихся в живых антиохийцев и грабить их имущество. Разрушив Антиохию, Хосров двинулся к Селевкии, расположенной на берегу Средиземного моря. Однако укрепиться на побережье он не решился, понимая, что Византия не примирится с этим и двинет против него новые войска. Хосров I повернул в Персию, взяв на обратном пути огромный выкуп со многих крупных городов — Апамеи, Халкиды, Эдессы, Константины, Дары и др. Византийские военачальники бездействовали, оставаясь пассивными свидетелями опустошения Сирии персами; не было сделано ни одной попытки остановить победоносное продвижение шаха по стране. Ограбление Сирии и падение Антиохии было тяжким ударом для империи, от которого она долго не могла оправиться.
В следующем, 541 г. военные действия между Ираном и Византией были перенесены в Лазику. Горная страна, покрытая лесами, с узкими проходами в горах — клисурами, которые легко могли защищать небольшие отряды воинов, Лазика представляла для Византии очень удобный заслон от нападений гуннов и аваров с севера, а с юга преграждала Ирану выход к Черному морю. Ирану в свою очередь Лазика могла стать великолепным плацдармом для нападения на Византию с моря. С экономической точки зрения Лазика нужна была обеим державам как район, имевший важное значение в черноморской торговле. Тесные торговые сношения издавна связывали средиземноморский мир с Лазикой. В VI в. из Лазики в Византию вывозили шкуры диких зверей, кожи и рабов, а византийские купцы везли туда хлеб, соль, вино. За христианизацией и династическими браками не замедлило последовать политическое и военное подчинение страны. При Юстиниане византийцы ввели в Лазику свои войска, построили там ряд крепостей, где разместили собственные гарнизоны. Самым важным опорным пунктом византийского господства здесь стала выстроенная по приказу Юстиниана мощная приморская цитадель Петра, расположенная к югу от реки Фасис. Фактическое управление Лазикой сосредоточилось в руках византийских наместников.
В стране стало расти недовольство. Лазы негодовали, что под видом дружеской помощи византийцы фактически оккупировали их территорию. Особенно сильное возмущение вызвало правление византийского наместника Иоанна Тциба. Он установил монополию на торговлю и захватил ее в свои руки, продавал лазам испорченные продукты, ненужные его воинам, и брал за них огромные цены, а ввоз купцами хлеба, соли и вина из Византии запретил. Это было последней каплей, переполнившей чашу терпения.