Сильным и страшным врагом Константина был молодой, двадцатиоднолетний султан Мехмед II, соединявший в своей натуре, наряду с грубыми порывами суровой жестокости, жажды крови и низменными пороками, склонность к науке и образованию, энергию, военный, государственный и организаторский таланты. Византийский источник сообщает нам, что он занимался с увлечением науками, особенно астрологией, читал рассказы о подвигах и деяниях Александра Македонского, Юлия Цезаря и константинопольских государей, говорил, кроме турецкого, на пяти языках, может быть, и по-славянски. Восточные источники восхваляют его религиозность, правосудие, милосердие и покровительство ученым и поэтам. Историческая наука XIX—XX веков разноречиво оценивает Мехмеда II, начиная от почти полного отрицания в нем каких-либо положительных сторон и кончая признанием в нем необыкновенной, чуть ли не гениальной личности. Стремление завоевать Константинополь всецело охватывало молодого султана, который, по словам источника Дуки, «ночью и днем, ложась спать и вставая, в своем дворце и вне его, всю свою заботу полагал на то, какими военными действиями и средствами овладеть Константинополем»; в бессонные ночи он на бумаге чертил план города и городских укреплений, намечая те места, откуда легче будет взять город.
До нас дошли изображения обоих противников: Константина Палеолога на печатях и в некоторых поздних рукописях, а Мехмеда II на выбитых в XV веке итальянскими мастерами в честь султана медалях и на его портрете, нарисованном известным венецианским художником Джентиле Беллини (умер в 1507 г.), который в конце правления Мехмеда провел некоторое время (в 1479—1480 гг.) в Константинополе.
Решив нанести последний удар Константинополю, Мехмед приступил к этому шагу с полной осторожностью. Прежде всего на севере от города, на европейском берегу Босфора, в самом узком его месте, он построил сильное укрепление с башнями, величественные остатки которого видны еще и теперь (Румели-Хиссар); поставленные там пушки выбрасывали громадные для того времени каменные ядра.
Когда весть об укреплении на Босфоре распространилась, то среди христианского населения столицы, Азии, Фракии и островов, как пишет современный источник Дука, только и раздавались восклицания: «Теперь приблизился конец города; теперь знамения гибели нашего рода; теперь (наступают) дни антихриста; что будет с нами или что нам делать?. Где святые, охраняющие город?» Другой современник той эпохи, очевидец событий, перенесший все ужасы осады Константинополя, автор драгоценного «Дневника осады», венецианец Николай Барбаро писал: «Это укрепление чрезвычайно сильно с моря, так что овладеть им нельзя никоим образом, ибо на берегу и на стенах стоят в громадном количестве бомбарды (род орудий); с суши укрепление также сильно, хотя и не так, как с моря». Возведенное укрепление прекратило сообщение столицы с севером и с портами Черного моря, так как все иностранные суда, входившие в Босфор и выходившие из него, перехватывались турками, благодаря чему Константинополь, в случае осады, лишался подвоза хлеба, шедшего из черноморских портов. Для турок это было тем более легко сделать, что против европейского укрепления возвышались на азиатском берегу Босфора укрепления, построенные еще в конце XIV века султаном Баязидом (Анатоли-Хиссар). Затем султан сделал опустошительное нападение на греческие владения в Морее на Пелопоннесе, чтобы этим самым лишить морейского деспота возможности прийти на помощь в опасный момент Константинополю. После вышеописанных подготовительных мер Мехмед, этот, по словам Барбаро, «языческий враг христианского народа», приступил к осаде великого города.
Константин сделал все возможное, чтобы достойно встретить своего могущественного противника в открывавшейся неравной борьбе, исход которой, можно сказать, заранее был уже предрешен. Император приказал из окрестностей столицы свезти в город возможные запасы хлеба и сделать некоторые исправления в городских стенах. Греческий гарнизон города не превышал несколько тысяч. Видя приближение смертельной опасности, Константин обратился за помощью к Западу; но вместо желанной военной помощи в Константинополь прибыл римский кардинал, грек по происхождению, Исидор, бывший московский митрополит и участник Флорентийского собора, и в ознаменование восстановленного мира между восточной и западной церквами отслужил униатскую обедню вхраме Св. Софии, что вызвало сильнейшее возбуждение среди городского населения. Тогда именно один из виднейших византийских сановников Лука Нотара произнес знаменитые слова: «Лучше видеть в городе власть турецкого тюрбана, чем латинской тиары».