Ввиду этого положения Валериан был вынужден взять лично на себя командование на Востоке. Его уже возвышенный в Августы тридцатипятилетний сын Галлиен получил Запад Империи. Валериан расположил в 254 г.н.э. штаб-квартиру в Самосате, но ему долгое время не хватало сил для большой военной ответной акции. В 256 г.н.э. он потерял Дура-Европос, одну из важных римских оборонительных позиций на Среднем Евфрате. Дура, таково было первоначальное название поселения, была преобразована в крепость Европос Селевком Никатором до 280 г. до н.э., около 100 г. до н.э. она попала в руки парфян, а в 165 г. до н.э. в руки римлян. Вероятно, со времен Севера Александра она являлась резиденцией командующего римской пограничной обороны этого района.
Американские ученые при участии М.Ростовцева провели раскопки, которые обнаружили не только военный центр, но и жилые кварталы, многочисленные храмы и культовые здания, среди них украшенная фресками из Нового Завета синагога и преобразованный в церковь жилой дом, который находился за башней городской стены. Находки в Дура-Европос свидетельствуют о наслоении восточных, эллинистических, иудейских и христианских элементов, удивительно сильна и преемственность арабских и пальмирских форм.
Как показывают раскопки, в 256 г.н.э. за крепость велось ожесточенное сражение. Сасанидам и на этот раз удалось взять город. Даже если отдельные наступления сасанидов терпели неудачу, а некоторые римские контрудары удавались, что отметила римская монетная эмиссия Парфянская победа, кризис достиг своей высшей точки, когда Шапур I в 260 г.н.э. открыл новое наступление по широкому фронту, приведшее к тяжелейшей катастрофе из всех, которые римляне потерпели на Ближнем Востоке. Тогда как с римской стороны имеются недостаточные сведения, официальное сасанидское изображение событий известно благодаря памятникам Накши Рустама.
На отвесных скалах севернее Персеполя находится монументальный наскальный рельеф, который изображает разбитого Шапуром I Валериана, причем римский император стоит на коленях в плаще полководца перед сидящим на коне сасанидским повелителем. Важнейший исторический источник, написанная на трех языках надпись о так называемых деяниях Шапура I, была обнаружена только в тридцатых годах нашего века. Эта надпись содержит полный перечень титулов Шапура: «Я, почитатель Мазды, бог Шапур, царь царей иранцев и неиранцев, из рода богов, сын почитателя Мазды, бога Ардашира, царя царей иранцев, из рода богов, внук царя Папака, я — гocподин Иранской Империи» Дальше идет описание размеров Империи и исчерпывающий отчет о трех больших войнах против римлян. Этот отчет начинается с битв против Гордиана III и кончается триумфом над Валерианом. Под вторым заглавием идет описание религиозной деятельности, о постройке храмов и жертвоприношениях. Наконец, Шапур I подчеркивает свою роль как исполнителя божественной воли и ставит себя в пример потомкам.
В середине надписи находится гордое описание событий 260 г.н.э.: «Во время третьего похода, когда мы атаковали Карры и Эдессу, Карру и Эдессу осадили, император Валериан выступил против нас. С ним были (войска) из Германии, Ретии, Норика, Дакии, Паннонии, Мизии, Истрии, Испании, Мавритании, Фракии, Вифинии, Азии, Памфилии, Изаврии, Ликаонии, Галатии, Ликии, Киликии, Каппадокии, Фригии, Сирии, Феникеи
Дальше идет список взятых городов и результат: «И людей, которых мы пленили на римской земле среди неиранцев, мы депортировали. И поселили их в нашей Империи, в Персии, в Парфии, в Сузиане и в Ассирии, и в других частях Империи, в которых мы, наш отец и наши предки имели земли».
После поражения Валериана сасаниды продвинулись дальше на запад, пересекли Сирию, снова заняли и разрушили Антиохию. Их войска глубоко проникли в Малую Азию. Но среди этого распада сохранились островки римского сопротивления. Прежде всего Оденаф, правитель Пальмиры, Марциан, который успешно защищал Эдессу, и Каллист, римский главнокомандующий в Малой Азии, стояли во главе сопротивления. Конец Валериана неизвестен, император пропал в сасанидской тюрьме.
Падение Валериана привело на Востоке Империи к попытке узурпации Марциана и Каллиста, к восстанию, которое охватило Египет и часть дунайских легионов. Однако Авреол, командующий центрального римского кавалерийского корпуса, наголову разбил восставших зимой 261 г.н.э. На Востоке Оденаф Пальмирский занял их посты и тем самым стал ключевой фигурой на всем Востоке Империи.