Первая известная нам самостоятельная работа Пьеро делла Франческа была начата в 1445 году. Это — алтарный полиптих, который мастер написал для церкви Санта Мария делла Мизерикордия в своем родном городе Борго Сан Сеполькро. В этой ранней работе очень красноречиво проявляются и первоисточники искусства Пьеро делла Франческа и специфические, оригинальные свойства его живописного таланта. На некоторую приверженность к консервативным традициям указывает позднеготический формат полиптиха (первоначальная рама утеряна, и поэтому полиптих производит более суровое и сухое впечатление, чем он был в действительности). Известная консервативность концепции проявляется и в том, что фигуры написаны на нейтральном золотом фоне, как любили тречентисты. Что Пьеро делла Франческа был частым посетителем капеллы Бранкаччи, что он глубоко проникся стилем Мазаччо, об этом говорит спокойная простота и величавость его образов. Синтетические формы обнаженного тела Себастьяна, их пластическая лепка особенно обнаруживают духовную близость между стилем Пьеро делла Франческа и Мазаччо. С другой стороны, в линиях Пьеро делла Франческа есть та крепость, в его типах — та грубоватая мощность, которой отличались произведения Андреа дель Кастаньо. Но, разумеется, главное, чем воздействует живопись Пьеро делла Франческа, — это свет. Взглянем на центральную часть полиптиха. После тесного, душного нагромождения предметов у Беноццо Гоццоли здесь есть какая-то захватывающая дыхание просторность воздуха и сила света, которые лепят одежды богоматери и которые пронизывают пространство, охваченное крыльями ее плаща. Нет сомнения, тайнам «световедения» Пьеро делла Франческа научился у своего учителя — Доменико Венециано. Но уже в первом своем самостоятельном произведении ученик далеко выходит за пределы достижений учителя. В чем это различие? У Доменико Венециано свет все же окутывает только фигуры и предметы. У Пьеро делла Франческа он разлит в самом пространстве. И в этом огромное историческое значение Пьеро делла Франческа. Даже Мазаччо создавал впечатление пространственной глубины косвенным путем — посредством пластической лепки фигур и геометрически точной их расстановки в пространстве.
Однако эта цель настолько сложна, настолько выходит за пределы привычных для эпохи представлений, что мастеру приходится пережить немало разочарований, испробовать немало компромиссов, прежде чем ему удается добиться ясной формулировки своей задачи. Следующий этап развития Пьеро делла Франческа переносит нас в Римини. Здесь в 1451 году Пьеро делла Франческа пишет в церкви Сан Франческо фреску для Сиджизмондо Малатеста. Фреска, сильно попорченная, изображает самого герцога Сиджизмондо в сопровождении его любимых собак, стоящим на коленях перед возвышением, на котором восседает его покровитель, святой Сигизмунд Бургундский. Стена фона расчленена пилястрами и украшена свешивающимися гирляндами. Но средний интервал между пилястрами пробит и за ним открывается далекий морской пейзаж. К сожалению, этот пейзаж особенно сильно пострадал от времени, и поэтому фреска лишена теперь своего главного средства воздействия. Тем не менее мы ясно можем реконструировать первоначальную задачу мастера — и задача эта полна исключительной смелости. Светлый профиль Сиджизмондо Малатеста вырисовывается на светлом же фоне бесконечно далекого пейзажа. Такой постановки проблемы до сих пор еще не знала европейская живопись. Был известен или золотой, или цветной фон — то есть абстрактная, непроницаемая плоскость позади фигуры; или же фон, ограниченный архитектурными кулисами, глубину которого можно было измерить отношением масштабов и пропорций, сокращением архитектурных линий. У Пьеро делла Франческа между профилем Сиджизмондо Малатеста и горизонтом нет никаких промежуточных вех, которые помогали бы отсчитывать глубину пространства, — нет ничего, кроме самого пространства.