Позднее Крымский хан Девлет I Гирей предпринимал попытки отвоевать Астрахань. В 1560-х годах русские построили крепость Новая Астрахань недалеко от самого города. В это время Гирей объединился с турецким ханом Селимом. В 1569 году оба собрали войско, и к сентябрю оно достигло Астрахани. Жители мужественно оборонялись. Вскоре узнав о приближении русского войска, отказываясь зимовать в Астрахани, паша Касим вместе с турецким войском отступил. Отступил и хан, но вскоре со 120-тысячным войском опустошил Москву.
После покорения Астрахани русское влияние стало простираться до Кавказа. В 1559 князья Пятигорские и Черкасские просили Ивана IV прислать им отряд для защиты против набегов крымских татар и священников для поддержания веры; царь послал им двух воевод и священников, которые обновили павшие древние церкви, а в Кабарде проявили широкую миссионерскую деятельность, крестив многих в православие.
Войска Крымского ханства устраивали регулярные набеги на южные территории Московской Руси с начала XVI века (набеги 1507, 1517, 1521 годов). Их целью было ограбление русских городов и пленение населения. В царствование Ивана IV набеги продолжились.
Известно о походах Крымского ханства в 1536, 1537 годах, предпринятых совместно с Казанским ханством, при военной поддержке Турции и Литвы.
В 1541 году Крымский хан Сахиб I Гирей совершил поход, закончившийся безуспешной осадой Зарайска. Его войско было остановлено у реки Оки русскими полками под командованием князя Дмитрия Бельского.
В июне 1552 года хан Девлет I Гирей совершил поход к Туле. В 1555 году Девлет I Гирей повторил поход на Московскую Русь, но, не доходя до Тулы, спешно повернул назад, бросив всю добычу. При отходе вступил в сражение у села Судбищи с уступавшим ему по численности русским отрядом. На результат его похода это сражение не повлияло. Царь уступил требованиям оппозиционной аристократии о походе на Крым: «мужи храбрые и мужественные советовали и стужали, да подвижется сам (Иван) с своею главою, со великими войсками на Перекопского хана».
В 1558 году войско князя Дмитрия Вишневецкого одерживает победу над крымским войском у Азова, а в 1559 войско под командованием Даниила Адашева совершило поход на Крым, разорив крупный Крымский порт Гезлев (ныне – Евпатория) и освободив многих русских пленников.
После захвата Иваном Грозным Казанского и Астраханского ханств Девлет I Гирей поклялся вернуть их. В 1563 и 1569 годах вместе с турецкими войсками он совершает два безуспешных похода на Астрахань.
Поход 1569 года был значительно серьезнее предыдущих – вместе с сухопутной турецкой армией и татарской конницей по реке Дон поднялся турецкий флот, а между Волгой и Доном турки начали строительство судоходного канала – целью их было провести турецкий флот в Каспийское море для войны против своего традиционного врага – Персии. Десятидневная осада Астрахани без артиллерии и под осенними дождями окончилась ничем, все атаки гарнизон под командованием князя П. С. Серебряного отбил. Также неудачно закончилась и попытка прорыть канал – системы шлюзов турецкие инженеры еще не знали. Девлет I Гирей, не довольный усилением Турции в этом регионе, также скрытно мешал походу.
После этого совершается еще три похода в московские земли.
Поход на Москву – закончился сожжением Москвы. В результате апрельского крымско-татарского набега, согласованного с польским королем, были разорены южные русские земли, погибли десятки тысяч людей, более 150 тысяч русских уведено в рабство; за исключением каменного Кремля была сожжена вся Москва. Иоанн за неделю до того, как хан перешел Оку, из-за противоречивых данных разведки покинул войско и отправился в глубь страны собирать дополнительные силы; при известии о вторжении он переехал из Серпухова в Бронницы, оттуда – в Александровскую слободу, а из слободы – в Ростов, как то делали в подобных случаях его предшественники Дмитрий Донской и Василий I Дмитриевич. Победитель прислал к нему надменную грамоту: «Жгу и пустошу все из-за Казани и Астрахани, а всего света богатство применяю к праху, надеясь на величество божие. Я пришел на тебя, город твой сжег, хотел венца твоего и головы; но ты не пришел и против нас не стал, а еще хвалишься, что-де я московский государь! Были бы в тебе стыд и дородство, так ты б пришел против нас и стоял».
Царь Иван отвечал смиренной челобитной: «Ты в грамоте пишешь о войне, и если я об этом же стану писать, то к доброму делу не придем. Если ты сердишься за отказ к Казани и Астрахани, то мы Астрахань хотим тебе уступить, только теперь скоро этому делу статься нельзя: для него должны быть у нас твои послы, а гонцами такого великого дела сделать невозможно; до тех бы пор ты пожаловал, дал сроки и земли нашей не воевал».
К татарским послам он вышел в сермяге, сказав им: «Видишь-де меня, в чем я? Так-де меня царь (хан) зделал! Все-де мое царство выпленил и казну пожег, датиде мне нечево царю».