Однако в последний момент перед самым въездом наместника в Казань положение резко изменилось. Если казанскую знать с помощью различных средств (очевидно, обещаниями разных пожалований) удалось убедить согласиться на включение ханства в состав Русского государства, то иначе обстояло дело с более широкими кругами населения, которым установление новой власти не сулило никаких перемен к лучшему.
Известно, что уже при решении вопроса о выезде Сююн-Бике с сыном в Москву в Казани начались волнения, которые усмиряла местная знать, «бъюще их щелыгами и батоги и дрекольем, разгоня их по домом». Затем толпы народа провожали судно, на котором ехали Сююн-Бике с сыном, «по обема сторонам Казани реки». По мере того как существование ханства как особого государства становилось все более призрачным, напряжение должно было нарастать. Шах-Али отказывался впускать в город русские войска вовсе не из симпатий к казанцам. Он, очевидно, понимал, что попытка осуществления такой акции привела бы к взрыву, который мог легко закончиться убийством самого хана.
Казанская знать старалась контролировать положение, но ее виднейшие представители выехали на встречу с московским наместником. В этих условиях оказалось достаточно слуха (исходившего якобы от касимовских татар из свиты Шах-Али), что после въезда наместника начнется избиение жителей города, чтобы население Казани закрыло ворота перед представителем московской власти. Первоначально казанские вельможи не придали случившемуся большого значения («възмутили, деи, землю лихие люди, пождите, деи, доколе се уговорят»), но затем были вынуждены признать свое бессилие («боятца, де, люди побою, а нас не слушают»). 12 марта наместник вернулся в Свияжск. Находившиеся в Казани дети боярские были перебиты. Казанцы напали на русские «сторожи» на границе с ханством и на русские суда, плывшие по Волге. В Казань с отрядом ногайцев прибыл астраханский царевич Ядигер, которого и провозгласили ханом. Мирное подчинение Казани не удалось. В Москве остро переживали неудачу своего плана. Митрополит Макарий строго предписал находившемуся в Свияжске войску покаяться в грехах и молиться, ибо дурное поведение воинов, их насилия над выходившими из Казани пленными навлекли на них и на страну Божий гнев.
В апреле 1552 года в Москве было принято решение об организации нового похода на Казань.
В поход должно было выступить большое войско, и на этот раз включавшее в себя помещиков из городов русского Северо-Запада. На судах по Волге в Свияжск направлялись запасы и артиллерия. Успех похода в немалой мере зависел от того, удастся ли Казанскому ханству получить помощь от какого-либо другого мусульманского «юрта». В Казани ожидали поддержки со стороны Ногайской орды, которая в свое время активно поддерживала Сафа-Гирея, но Ногайская орда на этот раз не решилась вмешаться в конфликт. В отличие от ногайских мурз крымский хан Девлет-Гирей не намерен был оставлять Казань на произвол судьбы. Его вмешательство могло иметь большое значение. Если бы нападение Крымской орды произошло после ухода главных русских сил под Казань, русское правительство, скорее всего, было бы вынуждено снять осаду, чтобы спасать от разорения собственные земли. Однако Девлет-Гирей выбрал неудачный момент для нападения на Русь. Правда, он собрал для похода довольно большое войско; в походе участвовали присланные султаном отряды янычар и артиллерия, но, когда в конце июня 1552 года его войска подступили к Туле, значительная часть русской армии еще оставалась на месте и была сразу направлена против татар. Штурм Тулы закончился неудачей, а вскоре к Туле подошли большие отряды русских войск. Орда стала уходить в степь, бросив под городом «наряд пушечный». К 1 июня стало ясно, что хан Девлет-Гирей ушел в Крым «невозвратным путем», и главные силы русской армии во главе с самим Иваном IV двинулись к Казани.
23 августа началась осада города, продолжавшаяся до начала октября. В царской ставке не исключали, что, может быть, теперь, под давлением собравшегося войска, казанцы примут выработанное в начале 1552 года соглашение, но все попытки склонить их к этому оказались безрезультатными. Осада была долгой и трудной. Казанцы сопротивлялись с мужеством отчаяния (по выражению летописи, «они на смерть в городе затворилися»). Часть их войск осталась за стенами крепости и постоянно нападала на русский лагерь из окружающих лесов. Эти нападения сопровождались вылазками из города. В течение трех недель под Казанью шли столь тяжелые бои, что, по словам участника осады, князя Андрея Курбского, не всегда оставалось время для приема пищи.