Долгожданный наследник родился 25 августа 1530 года, «в седмый час нощи». Он был назван Иваном, очевидно, в честь деда, великого князя Ивана III; его христианским патроном стал Иоанн Креститель. Крещению наследника великий князь постарался придать большое значение. Василий направился с младенцем в самую почитаемую русскую обитель — Троице-Сергиев монастырь. В написанном в связи с этим «Похвальном слове великому князю Василию» указано, что младенца сопровождали мамка — «Агрипина Васильева» — Аграфена, вдова боярина Василия Андреевича Челяднина, и кормилица, очевидно, простая женщина, имя которой автор «Слова» не счел нужным упомянуть.
Крестных отцов-восприемников для княжича выбрал сам великий князь. Именно по его настоятельному желанию крестным отцом Ивана стал один из самых почитаемых старцев Иосифо-Волоколамского монастыря — любимой обители Василия III, Кассиан Босой. Старца, глубокого старика, «яко младенца привезоша» и во время совершения обряда постоянно поддерживали два троицких инока. Другим крестным отцом стал хорошо известный великому князю игумен Троицкого монастыря в Переславле-Залесском Даниил, образцовый организатор монашеского общежития, вскоре после смерти причисленный к лику святых. Третьим восприемником был старец Троице-Сергиева монастыря Иев Курцов. Это обстоятельство способствовало быстрой и успешной карьере родственников троицкого старца, которая привела затем к их трагической гибели. Впоследствии имя Иева Курцова было удалено из рассказа официальной летописи о крещении Ивана IV.
Обряд крещения был совершен 4 сентября 1530 года. После этого великий князь сам возложил младенца на гробницу преподобного Сергия, отдавая его под опеку самого почитаемого из русских святых. На радостях великий князь снял опалу с целого ряда своих приближенных.
Стареющий отец окружил долгожданного наследника трогательной заботой. Сохранилось несколько писем Василия III жене, из которых видно, что во время его отлучек жена должна была постоянно сообщать ему о здоровье сына, и великий князь выговаривал ей, если она этого не делала. Когда у Ивана появилось «на шее под затылком место высоко да крепко», а затем оно покраснело, обеспокоенный государь просил Елену собрать своих боярынь и с ними выяснить, «что таково у Ивана сына явилося и живет ли таково у людей малых». Когда созревший на шее наследника нарыв наконец прорвался, великий князь желал узнать, «ныне ли что идет у сына Ивана из больного места или не идет», и «каково то у него больное место, уже ли поопало или еще не опало».
30 октября 1532 года Елена Глинская родила еще одного сына — Юрия. Однако ребенок оказался глухонемым от рождения и умственно недоразвитым (как деликатно говорилось в официальной летописи, «несмыслен и прост»). Дальнейшая судьба московской великокняжеской династии всецело зависела от жизни маленького Ивана IV.
Уединенной жизни княжича в тереме в кругу мамок, нянек и боярынь великой княгини пришел конец 3 декабря 1533 года, когда скончался его отец. Великий князь болел долго и тяжело, ребенка к нему не допускали, лишь перед самой смертью Василий позвал Ивана к себе и благословил его крестом святого митрополита Петра. «Мамке» наследника, боярыне Аграфене Челядниной, умирающий приказал «ни пяди не отступать» от ребенка.
После смерти великого князя маленький Иван стал главой государства. Конечно, трехлетний мальчик не мог заниматься государственными делами. Они всецело находились в руках его матери Елены Глинской, управлявшей государством вместе с советниками его отца. Но мальчику пришлось очень рано участвовать в приемах и церемониях. Он не понимал их значения, но занимал на них центральное место. Уже через несколько дней после смерти отца трехлетний мальчик принимал гонцов от крымского хана «и подавал им мед». В феврале 1535 года он вместе с матерью присутствовал на торжественной церемонии переноса мощей одного из главных патронов московской митрополичьей кафедры — святого Алексея митрополита — в новую раку.