После коронации были разосланы грамоты, чтобы князья, бояре и дворяне прислали своих дочерей-девиц на смотр наместникам; последние делали набор: отделяли из них красивых и отсылали в Москву для избрания царю невесты. Выбор Иоанна Васильевича остановился на Анастасии Романовне Захарьиной-Юрьевой, происходившей от рода боярина времен Семеона Гордого — Андрея Кобылы. Внук его Иван Федорович Кошкин, ближний боярин Василия I, в числе других сыновей имел Захарию; его сын Юрий, боярин Иоанна III, был родоначальником линии Захарьиных-Юрьевых. Из них Роман Юрьевич оставил после себя вдову Юлианию Федоровну с сыновьями Даниилом и Никитой и дочерьми Анной, вышедшей за князя Сицкого, и Анастасией Романовной, ставшей царской невестой. Она воспитывалась в доме деда под руководством тетки своей Феодосии Юрьевны, в приходе Георгия на Дмитровке за Житной площадкой, где построена была церковь Юрием Захарьиным. Впоследствии царица Анастасия Романовна родительский дом обратила в Георгиевский монастырь.
Бракосочетание царя и Анастасии Романовны было совершено митрополитом Макарием 3 февраля в Успенском соборе. При этом первосвятитель произнес речь новобрачным, увещевая их прилежать церкви, творить милостыню, заступаться за вдов и сирот, не слушаться злых наветов и льстецов, бояр и боярских детей жаловать и так далее.
Свадьба была справлена со всеми народными обычаями, посаженной матерью была княгиня Евфросинья Старицкая, а тысяцким — ее сын, князь Владимир Андреевич. Родной брат царя Юрий в первый раз сидел за столом «в большом месте», конюший Михайло Глинский ездил всю ночь около подклети. Юрий Глинский «слал постели и водил новобрачнаго в мыльню». Через две недели после свадьбы новобрачные отправились к Троице на богомолье, причем царь, несмотря на зиму, шел пешком.
Кроме этих двух событий — царского венчания и свадьбы государя, в этом году в истории Москвы приобрели особое, чрезвычайное значение пожары. Огонь их поставил Иоанна на иной путь, свернув с того, который предопределяло для него его печальное детство и который отмечен казнями во второй половине его царствования, после смерти царицы Анастасии.
Весной 12 апреля выгорела часть Китай-города, примыкавшая к Москве-реке, с некоторыми церквами, гостиным двором и другими лавками. Одна крепостная башня, служившая пороховым складом, взлетела на воздух с немалой частью китайской стены. Затем, 20 апреля, выгорела часть посада около устья Яузы, на Болвановке, где жили кожевники и гончары. Но вот 3 июня в Кремле с деревянной звонницы упал большой колокол «Благовестник» («напрасно отпаде»), когда начали звонить в него к вечерне. При падении у этого колокола отбились уши. Все встревожились этим, как недобрым предзнаменованием. Даже Иоанн, жестоко расправлявшийся с псковскими «жалобными людьми» в Коломне, получив это тревожное известие, бросил все, прискакал в Москву и приказал как можно скорее приделать к колоколу уши. Как близко принимали это в то время к сердцу, видно из того, что «Царственная книга» посвящает особый рисунок этому исправлению колокола, совершенному в присутствии царя и царицы… Предзнаменование, по-видимому, оправдалось. 21 июня вспыхнул новый, еще невиданный с начала Москвы, пожар. Он пошел от Воздвижения на Арбате и сжег все Занеглименье. Поднялась буря и погнала отсюда огонь на Кремль: там загорелся верх Успенского собора, крыша царских палат, двор царской казны, Благовещенский собор с его драгоценными иконами греческого и русского письма (Андрея Рублева), митрополичий двор и царская конюшня. Погорели монастыри — Чудов и Вознесенский, и погибли все боярские дома в Кремле. Одна пороховая башня с частью стены взлетела на воздух. Пожар перешел в Китай-город и истребил оставшееся от первого пожара. На Большом посаде сгорели: Тверская, Дмитровка до Николо-Грачевского монастыря, Рождественка, Мясницкая до Флора и Аавра, Покровка до несуществующей теперь церкви Св. Василия, со многими храмами, причем погибла масса древних книг, икон и драгоценной церковной утвари. Около двух тысяч человек сгорело живьем, митрополит Макарий едва не задохнулся от дыма в Успенском соборе, откуда он своими руками вынес образ Богоматери, написанный святителем Петром. Владыка в сопровождении протопопа Гурия, несшего Кормчую книгу, взошел на Тайницкую башню, охваченную густым дымом. Макария стали спускать с башни на канате на Москворецкую набережную, но тот оборвался, и владыка так ушибся, что едва пришел в себя и был отвезен в Новоспасский монастырь. Царь с семьей и боярами уехали за город, в село Воробьево.